Нарушения внутриутробного развития

К нарушениям внутриутробного развития относят несколько видов мутаций, которые и формируют дальнейшие мероприятия. Теоретически в кариотипе человека нарушения могут быть представлены следующими формами:

• анеуплоидия - наиболее распространенная геномная мутация у человека. Среди всех клинически распознаваемых беременностей частота ее обнаружения составляет около 5%.;
• нуллисомия - полное отсутствие гомологов какой-либо пары хромосом;
• моносомия - отсутствие одной из гомологичных хромосом;
• трисомия - присутствие в кариотипе дополнительной гомологичной хромосомы;
• тетрасомия и полисомия - присутствие четырех и более копий гомологичных хромосом;
• двойные и тройные трисомии - наличие в кариотипе дополнительных копий двух или трех пар гомологичных хромосом одновременно.

Большинство этих вариантов приводит к нарушениям внутриутробного развития. Нередко их обнаруживают при исследовании материала спонтанных абортов или в бластомерах при проведении преимплантационной генетической диагностики.

Только немногие варианты анеуплоидий (трисомии по некоторым аутосомам  и половым хромосомам, моносомия по хромосоме X) совместимы с живорождением и приводят к формированию клинически хорошо очерченных хромосомным болезней.

Самая частая геномная мутация у человека среди всех типов анеуплоидий - трисомия по аутосомам. Среди спонтанных абортусов I триместра временности на ее долю приходится около 50% регистрируемых хромосомных нарушений. Частота трисомии по разным хромосомам существенно варьирует. Так, самая распространенная анеуплоидия - трисомия хромосомы 16, обнаруживаемая у 30% эмбрионов с трисомным хромосомным набором. Далее следуют трисомии по акроцентрическим хромосомам и хромосомам 2, 7 и 18. Трисомии по хромосомам 1, 5 и 19, напротив, чрезвычайно редки. Их практически не обнаруживают в материале спонтанных абортов, так как они приводят к остановке развития на самых ранних этапах эмбриогенеза. Очевидно, что наблюдаемые различия в частоте трисомии отражают разную морфофункциональную значимость генного состава хромосом, воввлеченных в анеуплоидию. В основе возникновения трисомии лежат преимущественно ошибки сегрегации хромосом в мейотическом делении клеток, приводящие к формированию дисомных гамет. Среди них следует отметить нерасхождение гомологичных хромосом в первом делении или сестринских хроматид во втором делении мейоза, преждевременную сегрегацию хроматид в первом мейозе и нарушения кроссинговера, приводящие к ахиазматическому нерасхождению гомологов.

Большинство ошибок сегрегации хромосом возникает в первом делении мейоза у женщины. Более того, вероятность формирования анеуплоидных гамет заметно увеличивается с возрастом матери, что считают одним из основных показаний для проведения пренатальной диагностики хромосомных болезней.

Двойные и тройные трисомии - редкий тип аномалий, формирующийся вследствие одновременного нерасхождения двух или трех хромосом. Частота их обнаружения в материале спонтанных абортов составляет 0,2-2,8 и 0,025% соответственно. Есть данные о более раннем прекращении развития зародышей с двойными трисомиями и о более старшем возрасте их матерей по сравнению с таковым при трисомиях по одной хромосоме. У живорожденных описаны двойные трисомии хромосом 13, 18, 21, X и Y. Известны тетрасомии по половым хромосомам, а также по хромосоме 21.

Моносомия - геномная мутация с очень ранним летальным эффектом. Элиминация большинства эмбрионов с аутосомными моносомиями происходит уже на доимплантационном этапе развития. Среди спонтанных абортусов I триместра беременности частота моносомий по аутосомам составляет менее 1% всех регистрируемых нарушений кариотипа. Как правило, это моносомий акроцентрических хромосом, преимущественно 21 и 22. Следует отметить, что применение методов молекулярно-цитогенетического анализа (FISH, CGH) для исследования кариотипа клеток спонтанных абортусов (особенно при невозможности получения препаратов метафазных хромосом) позволило обнаружить более широкий спектр аутосомных моносомий. Присутствуя, как правило, в мозаичном состоянии с нормальной клеточной линией, такие хромосомные нарушения оказываются совместимыми с прохождением ранних постимплантационных этапов развития. Более того, известны уникальные случаи рождения детей с моносомией 21.

Единственной совместимой с жизнью считают моносомию по хромосоме X, которую обнаруживают среди новорожденных с частотой 0,04-0,07%. В 70-80 % случаев единственная хромосома X наследуется от матери, а отцовские хромосомы X или Y теряются в гаметогенезе или на ранних этапах дробления. Существование в кариотипе моносомий X приводит к формированию синдрома Шерешевского-Тернера. Тем неменее летальность при этом хромосомном нарушении все же велика и приближается к 100%. Большинство эмбрионов с моносомией X погибают до 6-й недели гестации. В 60% случаев зародыши представлены пустыми плодными мешками. Остальные эмбрионы в эти сроки не имеют видимых анатомических аномалий. На более поздних этапах формируется комплекс патоморфологических нарушений: генерализованный отек, билатеральная гигрома шеи, пороки сердца, аорты, мочеполовой системы, аномалии скелета, узловатый амнион и аплазия сосудов пуповины. Моносомия по хромосоме X сопровождается нарушением формирования гонад, которое выражается в значительной редукции фолликулов и их замене соединительной тканью.

Нуллисомии по аутосомам регистрируют только у эмбрионов на преимплантационных этапах развития.