Спасибо, ваше сообщение принято.

Наши менеджеры обработают его
и свяжутся с Вами максимально быстро.

Корзина пуста

Болезни

Синдром ломкой Х-хромосомы (Синдром FXTAS)

Синдром ломкой Х-хромосомы (Синдром FXTAS)

Содержание:

Определение

Синдром FXTAS (от англ. fragile X tremor/ataxia syndrome, MIM 300623) - нейродегенеративное заболевание позднего возраста, описанное лишь 10 лет назад. Оно развивается у мужчин и значительно реже у женщин, являющихся носителями премутации (т.е. экспансии CGG-повторов от 55 до 199 копий) в нетранслируемой 5'-области гена FMR1.

Причины

Полная мутация в этом же гене (экспансия >200 копий CGG-повторов) служит причиной развития FRAXA-варианта синдрома ломкой Х-хромосомы, проявляющегося задержкой умственного развития в детстве. Таким образом, синдромы FXTAS и FRAXA являются аллельными FMRl-ассоциированными заболеваниями с разным уровнем экспансии тандемных повторов и принципиально различными молекулярными механизмами.

В отличие от FRAXA, характеризующегося гиперметилированием промотора в области CGG-экспансии, инактивацией гена и падением уровня белка FMRP в тканях, при синдроме FXTAS транкрипция премутантного аллеля не нарушается и сопровождается повышенным сродством экспандированной РНК к CGG-связывающим белкам. Это приводит к истощению клеточного пула данных белков и нарушению их регуляторных функций. «РНК-токсическая» модель патогенеза синдрома FXTAS подтверждается повышением уровня FMRi-мРНК в тканях у носителей премутации, а также наличием CGG-содержащих транскриптов в составе нейрональных включений у больных с FXTAS и у трансгенных животных. В этих же включениях при синдроме FXTAS обнаруживается РНК-связывающий белок MBNL - фактор сплайсинга, играющий важную роль в патогенезе миотонической дистрофии, что подчеркивает сходство молекулярных механизмов обоих рассматриваемых заболеваний.

Симптомы

Синдром FXTAS развивается не менее чем у носителей премутации в гене FMR1 мужского пола старше 50 лет. Описаны единичные случаи данного синдрома и у женщин-носительниц, что связывают с несбалансированной лайонизацией, нарушением протективного эффекта эстрогенов и другими факторами, но более частым проявлением премутации FMR1 у женщин служит ранняя дисфункция яичников.

Клинически синдром FXTAS обычно манифестирует у пожилых в виде прогрессирующей мозжечковой симптоматики (интенционный тремор, атаксия ходьбы, дизметрия, мозжечковая дизартрия). Характерно, что значительная выраженность интенционного тремора не соответствует более мягким проявлениям других мозжечковых симптомов. В 10-30% случаев имеет место тремор покоя, а также тремор эссенциального либо смешанного типа. Примерно у 60% больных с синдромом FXTAS развивается паркинсонизм (брадикинезия, ригидность, реже паркинсоновское дрожание), который обычно не чувствителен к препаратам леводопы. Весьма типичны также вегетативные расстройства (недержание мочи и кала, импотенция).

В ряде случаев в структуру синдрома FXTAS могут входить когнитивные расстройства, психиатрические симптомы (тревожность, депрессия), периферическая невропатия.

В единичных исследованных секционных случаях синдрома FXTAS, в том числе у женщин, выявлена генерализованная атрофия мозжечка и больших полушарий мозга, спонгиоз белого вещества и средних мозжечковых ножек, гибель клеток Пуркинье. Наиболее значимой находкой стали эозинофильные CGG-позитивные внутриядерные включения в нейронах и астроцитах, широко распространенные в различных отделах ЦНС - полушарной коре (особенно в лобных отделах), стволе мозга, гиппокампе.

Диагностика

При синдроме FXTAS большое диагностическое значение имеет МРГ головного мозга, выявляющие двусторонние очаги повышенной интенсивности Т2-сигнала в области средних ножек мозжечка и нижнего ствола в комбинате с очагами в прилегающих к средним ножкам глубоких отделах белого веществ полушарий мозжечка.

Дифференциальную диагностику следует проводить с множественной системной атрофией и другими вариантами дегенеративных атаксий позднего возраста, а также с болезнями Паркинсона, Альцгеймера, Бинсвангера, атипичные вариантами эссенциального тремора, паранеопластическими нейродегенерациямм и т.п. Во всех случаях ключом к правильной диагностике выступает тщательно собранный семейный анамнез (наличие случаев умственной отсталости у племянников по женской линии или внуков, наличие нейродегенеративных заболеваний у братьев или других пожилых родственников по женской линии), особенности неврологического синдрома и данные МРТ. Ведущая роль в диагностике синдрома FXTAS принадлежит прямому ДНК-тестированию.

Профилактика

Лечение симптоматическое. С профилактической целью клинически здоровым носителям премутации в гене FMR1 (как и больным с синдромом FXTAS) необходимо избегать общей анестезии при проведении тех или иных хирургически вмешательств, поскольку в литературе описаны несколько случаев драматического ухудшения состояния таких пациентов после наркоза.

Медико-генетическое консультирование при синдроме FXTAS должна учитывать возможность наличия в семье различных аллельных форм патологии гена FMR1.

Основная часть случаев синдрома FXTAS диагностируется в семьях, в которых один или несколько мальчиков из младших поколений страдают умственной отсталостью типа FRAXA. Нередко в семье умственная отсталость у мальчиков диагностируется раньше, чем синдром FXTAS у их дедушек или иных старших родственников по женской линии.

Таким образом, при медико-генетическом консультировании необходимо детально выяснять наличие у родных пробанда случаев умственной отсталости с детства, а также наличие у пожилых родственников прогрессирующей атаксии, паркинсонизма, дрожания, деменции и т.п. Существенную ценность может иметь информация о том, что у кого-либо из родственниц пробанда имела место ранняя менопауза (овариальная недостаточность - одно из проявлений носительства премутантного аллеля FMR1 у женщин).

Диагностика синдрома FXTAS служит сигналом, свидетельствующим о риске появления в данной семье умственной отсталости типа FRAXA у мальчиков, в связи с чем целесообразно обследование родственниц больного - потенциальных носительниц мутации гена FMR1. В то же время прерывание беременности при обнаружении у плода премутации гена FMR1, по-видимому, нецелесообразно, так как неполная пенетрантность премутации и поздняя манифестация FXTAS делают прогноз на много десятилетий сравнительно благоприятным.



Онлайн консультация врача
Специализация: Генетик
Екатерина:15.09.2014
Добрый вечер! Мне 27 лет будет на днях, это третья беременность, в 2011 году был выкидыш на раннем сроке, вторая беременность закончилась в октябре 2013-родился здоровый малыш. Помогите разобраться с рисками скринингов т.к врач - генетик говорит, что первый скрининг информативнее чем второй, а во втором скриненге информативнее УЗИ. И второй скрининг можно было и не делать, но особо ничего ине пояснил как быть. Как японимаю, на мой результат повлияло повышенное хгч??? И что могло на него так повлиять??? Стоит ли мне передавать какие-то анализы? Сейчас у меня срок 17-18 нед? Стоит ли просто переждать кровь или она не информативна без УЗИ??? ЗАРАНЕЕ ОЧЕНЬ БЛАГОДАРНА. Первое УЗИ: последние месячние 9.05.14 срок беременности на момент УЗИ 12-13 тижнів. КТР 59,6 мм БПР 20,4 мм ОГ 74,4 мм ОЖ 57,7 мм ДС 6,5 мм УЗ-маркери хромосомної патології: Комірцевий простір 1,6 мм Довжина носової кістки 2,73 мм Венозна протока/доплерометрія 3 фазний. Результат скринингового теста Синдрома Дауна. Скорректированные МоМ и вычисленные риски PAPP -A 3.4 mlU/ml. 1.07 скорр.МоМ fb-hCG. 41.1 ng/ml. 1.13 скоро.МоМ Дата ультразвукового исследования Дата УЗИ 9.08.14. Шейная складка. 1.60 мм КТР 59.6 мм. Носовая кость. Визуализируется Срок беременности по КТР 12+2 Срок беременности на дату забора 12+2 Биохимия.риск+NT на дату забора пробы <1:10000 ниже пор.отсечки Возрастной риск на дату забора 1:859 Трисомия 13/18+ NT <1:10000 ниже пор.отсечки Заключение: по результатам комбинированного скрининга беременная не входит в группу высокого риска по хромосомной патологии плода. Второе УЗИ 7.09.14, срок беременности 16-17 нед. Під час огляду виявлені такі ультразвукові ознаки можливих хромосомних аномалій плода: Помірно підвищенна ехогенність кишковика, двобічна пієлоктазія , сплащенне обличчя. Якихось інших видимих ознак вад розвитку плода, ознак хромосомних захворювань, ознак ознак внутрішньоутробного зараження виявити не вдалось. (Зауваження, огляд ускладнено малим віком вагітности.
Продолжение ПОР =12(ТОБТО, у припустимих межах). Результат скринингового теста Синдрома Дауна Скорректированные МоМ и вычисленные риски Скота беременности на дату забора 16+3 (УЗИ) Параметры. Значения. Скоро.МоМ AFP. 55.6 lU/ml. 1,71 uE3. 0.234 ng/ml. 0,32 HCG. 16292mlU/ml. 0.57 Заключение: по результатам скрининга беременная входит в группу высокого риска по хромосомной патологии плода (по тр.18). Рекомендована консул тация врача-генетика для решения вопроса о проведении инвазивной пренатальной диагностики Риск То.21 на дату забора 1:2730 Возрастной риск 1:964 Риск дефекта нервной трубки: скорректированный МоМ AFP находится в области низкого риска для дефекта нервной.трубки. Риск трисомии 18 Вычисленные риск для трисомии18 равен 1:61 что является повешенным риском по трисомии 18

К каким врачам обращаться, если возникает Синдром ломкой Х-хромосомы (Синдром FXTAS):

Имя: *
Е-mail: *
Отзыв: *
Код защиты: * Сменить код
* - поля, обязательные для заполнения