Спасибо, ваше сообщение принято.

Наши менеджеры обработают его
и свяжутся с Вами максимально быстро.

Корзина пуста

Болезни

Синдром ломкой Х-хромосомы (Синдром FXTAS)

Синдром ломкой Х-хромосомы (Синдром FXTAS)

Содержание:

Определение

Синдром FXTAS (от англ. fragile X tremor/ataxia syndrome, MIM 300623) - нейродегенеративное заболевание позднего возраста, описанное лишь 10 лет назад. Оно развивается у мужчин и значительно реже у женщин, являющихся носителями премутации (т.е. экспансии CGG-повторов от 55 до 199 копий) в нетранслируемой 5'-области гена FMR1.

Причины

Полная мутация в этом же гене (экспансия >200 копий CGG-повторов) служит причиной развития FRAXA-варианта синдрома ломкой Х-хромосомы, проявляющегося задержкой умственного развития в детстве. Таким образом, синдромы FXTAS и FRAXA являются аллельными FMRl-ассоциированными заболеваниями с разным уровнем экспансии тандемных повторов и принципиально различными молекулярными механизмами.

В отличие от FRAXA, характеризующегося гиперметилированием промотора в области CGG-экспансии, инактивацией гена и падением уровня белка FMRP в тканях, при синдроме FXTAS транкрипция премутантного аллеля не нарушается и сопровождается повышенным сродством экспандированной РНК к CGG-связывающим белкам. Это приводит к истощению клеточного пула данных белков и нарушению их регуляторных функций. «РНК-токсическая» модель патогенеза синдрома FXTAS подтверждается повышением уровня FMRi-мРНК в тканях у носителей премутации, а также наличием CGG-содержащих транскриптов в составе нейрональных включений у больных с FXTAS и у трансгенных животных. В этих же включениях при синдроме FXTAS обнаруживается РНК-связывающий белок MBNL - фактор сплайсинга, играющий важную роль в патогенезе миотонической дистрофии, что подчеркивает сходство молекулярных механизмов обоих рассматриваемых заболеваний.

Симптомы

Синдром FXTAS развивается не менее чем у носителей премутации в гене FMR1 мужского пола старше 50 лет. Описаны единичные случаи данного синдрома и у женщин-носительниц, что связывают с несбалансированной лайонизацией, нарушением протективного эффекта эстрогенов и другими факторами, но более частым проявлением премутации FMR1 у женщин служит ранняя дисфункция яичников.

Клинически синдром FXTAS обычно манифестирует у пожилых в виде прогрессирующей мозжечковой симптоматики (интенционный тремор, атаксия ходьбы, дизметрия, мозжечковая дизартрия). Характерно, что значительная выраженность интенционного тремора не соответствует более мягким проявлениям других мозжечковых симптомов. В 10-30% случаев имеет место тремор покоя, а также тремор эссенциального либо смешанного типа. Примерно у 60% больных с синдромом FXTAS развивается паркинсонизм (брадикинезия, ригидность, реже паркинсоновское дрожание), который обычно не чувствителен к препаратам леводопы. Весьма типичны также вегетативные расстройства (недержание мочи и кала, импотенция).

В ряде случаев в структуру синдрома FXTAS могут входить когнитивные расстройства, психиатрические симптомы (тревожность, депрессия), периферическая невропатия.

В единичных исследованных секционных случаях синдрома FXTAS, в том числе у женщин, выявлена генерализованная атрофия мозжечка и больших полушарий мозга, спонгиоз белого вещества и средних мозжечковых ножек, гибель клеток Пуркинье. Наиболее значимой находкой стали эозинофильные CGG-позитивные внутриядерные включения в нейронах и астроцитах, широко распространенные в различных отделах ЦНС - полушарной коре (особенно в лобных отделах), стволе мозга, гиппокампе.

Диагностика

При синдроме FXTAS большое диагностическое значение имеет МРГ головного мозга, выявляющие двусторонние очаги повышенной интенсивности Т2-сигнала в области средних ножек мозжечка и нижнего ствола в комбинате с очагами в прилегающих к средним ножкам глубоких отделах белого веществ полушарий мозжечка.

Дифференциальную диагностику следует проводить с множественной системной атрофией и другими вариантами дегенеративных атаксий позднего возраста, а также с болезнями Паркинсона, Альцгеймера, Бинсвангера, атипичные вариантами эссенциального тремора, паранеопластическими нейродегенерациямм и т.п. Во всех случаях ключом к правильной диагностике выступает тщательно собранный семейный анамнез (наличие случаев умственной отсталости у племянников по женской линии или внуков, наличие нейродегенеративных заболеваний у братьев или других пожилых родственников по женской линии), особенности неврологического синдрома и данные МРТ. Ведущая роль в диагностике синдрома FXTAS принадлежит прямому ДНК-тестированию.

Профилактика

Лечение симптоматическое. С профилактической целью клинически здоровым носителям премутации в гене FMR1 (как и больным с синдромом FXTAS) необходимо избегать общей анестезии при проведении тех или иных хирургически вмешательств, поскольку в литературе описаны несколько случаев драматического ухудшения состояния таких пациентов после наркоза.

Медико-генетическое консультирование при синдроме FXTAS должна учитывать возможность наличия в семье различных аллельных форм патологии гена FMR1.

Основная часть случаев синдрома FXTAS диагностируется в семьях, в которых один или несколько мальчиков из младших поколений страдают умственной отсталостью типа FRAXA. Нередко в семье умственная отсталость у мальчиков диагностируется раньше, чем синдром FXTAS у их дедушек или иных старших родственников по женской линии.

Таким образом, при медико-генетическом консультировании необходимо детально выяснять наличие у родных пробанда случаев умственной отсталости с детства, а также наличие у пожилых родственников прогрессирующей атаксии, паркинсонизма, дрожания, деменции и т.п. Существенную ценность может иметь информация о том, что у кого-либо из родственниц пробанда имела место ранняя менопауза (овариальная недостаточность - одно из проявлений носительства премутантного аллеля FMR1 у женщин).

Диагностика синдрома FXTAS служит сигналом, свидетельствующим о риске появления в данной семье умственной отсталости типа FRAXA у мальчиков, в связи с чем целесообразно обследование родственниц больного - потенциальных носительниц мутации гена FMR1. В то же время прерывание беременности при обнаружении у плода премутации гена FMR1, по-видимому, нецелесообразно, так как неполная пенетрантность премутации и поздняя манифестация FXTAS делают прогноз на много десятилетий сравнительно благоприятным.



Онлайн консультация врача
Специализация: Генетик
мария:25.04.2016
добрый день! хотелось бы узнать результаты первого скрининга. Возраст - 24 года, беременность - первая. Срок беремености - 11+2 КТР в мм - 47 MoM шейной складки - 1,48 Носовая кость - Визуализируется PAPP-A - 1,12 mIU/ml 0,49 fb-hCG 23,2 mlU/ml 0,47 Возрастной риск - 1:942 Биохимический риск Т21 - 1:4782 Комбинированный риск на Трисомию 21 - 1:4301 Трисомия 13/18 +NT - 1:2987 Вычисленный риск Трисомии 13/18 (с учетом NT) 1:2987, что является низким значением риска Результат теста на Трисомию 21 (с учетом шейной складки) ниже попрога отсечки,что является нормальным риском. После обработки результатов теста на Трисомию 21 (с NT) следует ожидать что среди 4301 женщин с такими данными, у одной будет плод с Трисомией 21 , и у 4300 женщин нормальная беременность. β-ХГЛ вільний (пренатальний розрахунок) - 23.2 PAPP-A (пренатальний розраху - 1.12

К каким врачам обращаться, если возникает Синдром ломкой Х-хромосомы (Синдром FXTAS):

Имя: *
Е-mail: *
Отзыв: *
Код защиты: * Сменить код
* - поля, обязательные для заполнения