Синдром ломкой Х-хромосомы (Синдром FXTAS) - med36.com
Спасибо, ваше сообщение принято.

Наши менеджеры обработают его
и свяжутся с Вами максимально быстро.

Корзина пуста

Болезни

Синдром ломкой Х-хромосомы (Синдром FXTAS)

Синдром ломкой Х-хромосомы (Синдром FXTAS)

Содержание:

Определение

Синдром FXTAS (от англ. fragile X tremor/ataxia syndrome, MIM 300623) - нейродегенеративное заболевание позднего возраста, описанное лишь 10 лет назад. Оно развивается у мужчин и значительно реже у женщин, являющихся носителями премутации (т.е. экспансии CGG-повторов от 55 до 199 копий) в нетранслируемой 5'-области гена FMR1.

Причины

Полная мутация в этом же гене (экспансия >200 копий CGG-повторов) служит причиной развития FRAXA-варианта синдрома ломкой Х-хромосомы, проявляющегося задержкой умственного развития в детстве. Таким образом, синдромы FXTAS и FRAXA являются аллельными FMRl-ассоциированными заболеваниями с разным уровнем экспансии тандемных повторов и принципиально различными молекулярными механизмами.

В отличие от FRAXA, характеризующегося гиперметилированием промотора в области CGG-экспансии, инактивацией гена и падением уровня белка FMRP в тканях, при синдроме FXTAS транкрипция премутантного аллеля не нарушается и сопровождается повышенным сродством экспандированной РНК к CGG-связывающим белкам. Это приводит к истощению клеточного пула данных белков и нарушению их регуляторных функций. «РНК-токсическая» модель патогенеза синдрома FXTAS подтверждается повышением уровня FMRi-мРНК в тканях у носителей премутации, а также наличием CGG-содержащих транскриптов в составе нейрональных включений у больных с FXTAS и у трансгенных животных. В этих же включениях при синдроме FXTAS обнаруживается РНК-связывающий белок MBNL - фактор сплайсинга, играющий важную роль в патогенезе миотонической дистрофии, что подчеркивает сходство молекулярных механизмов обоих рассматриваемых заболеваний.

Симптомы

Синдром FXTAS развивается не менее чем у носителей премутации в гене FMR1 мужского пола старше 50 лет. Описаны единичные случаи данного синдрома и у женщин-носительниц, что связывают с несбалансированной лайонизацией, нарушением протективного эффекта эстрогенов и другими факторами, но более частым проявлением премутации FMR1 у женщин служит ранняя дисфункция яичников.

Клинически синдром FXTAS обычно манифестирует у пожилых в виде прогрессирующей мозжечковой симптоматики (интенционный тремор, атаксия ходьбы, дизметрия, мозжечковая дизартрия). Характерно, что значительная выраженность интенционного тремора не соответствует более мягким проявлениям других мозжечковых симптомов. В 10-30% случаев имеет место тремор покоя, а также тремор эссенциального либо смешанного типа. Примерно у 60% больных с синдромом FXTAS развивается паркинсонизм (брадикинезия, ригидность, реже паркинсоновское дрожание), который обычно не чувствителен к препаратам леводопы. Весьма типичны также вегетативные расстройства (недержание мочи и кала, импотенция).

В ряде случаев в структуру синдрома FXTAS могут входить когнитивные расстройства, психиатрические симптомы (тревожность, депрессия), периферическая невропатия.

В единичных исследованных секционных случаях синдрома FXTAS, в том числе у женщин, выявлена генерализованная атрофия мозжечка и больших полушарий мозга, спонгиоз белого вещества и средних мозжечковых ножек, гибель клеток Пуркинье. Наиболее значимой находкой стали эозинофильные CGG-позитивные внутриядерные включения в нейронах и астроцитах, широко распространенные в различных отделах ЦНС - полушарной коре (особенно в лобных отделах), стволе мозга, гиппокампе.

Диагностика

При синдроме FXTAS большое диагностическое значение имеет МРГ головного мозга, выявляющие двусторонние очаги повышенной интенсивности Т2-сигнала в области средних ножек мозжечка и нижнего ствола в комбинате с очагами в прилегающих к средним ножкам глубоких отделах белого веществ полушарий мозжечка.

Дифференциальную диагностику следует проводить с множественной системной атрофией и другими вариантами дегенеративных атаксий позднего возраста, а также с болезнями Паркинсона, Альцгеймера, Бинсвангера, атипичные вариантами эссенциального тремора, паранеопластическими нейродегенерациямм и т.п. Во всех случаях ключом к правильной диагностике выступает тщательно собранный семейный анамнез (наличие случаев умственной отсталости у племянников по женской линии или внуков, наличие нейродегенеративных заболеваний у братьев или других пожилых родственников по женской линии), особенности неврологического синдрома и данные МРТ. Ведущая роль в диагностике синдрома FXTAS принадлежит прямому ДНК-тестированию.

Профилактика

Лечение симптоматическое. С профилактической целью клинически здоровым носителям премутации в гене FMR1 (как и больным с синдромом FXTAS) необходимо избегать общей анестезии при проведении тех или иных хирургически вмешательств, поскольку в литературе описаны несколько случаев драматического ухудшения состояния таких пациентов после наркоза.

Медико-генетическое консультирование при синдроме FXTAS должна учитывать возможность наличия в семье различных аллельных форм патологии гена FMR1.

Основная часть случаев синдрома FXTAS диагностируется в семьях, в которых один или несколько мальчиков из младших поколений страдают умственной отсталостью типа FRAXA. Нередко в семье умственная отсталость у мальчиков диагностируется раньше, чем синдром FXTAS у их дедушек или иных старших родственников по женской линии.

Таким образом, при медико-генетическом консультировании необходимо детально выяснять наличие у родных пробанда случаев умственной отсталости с детства, а также наличие у пожилых родственников прогрессирующей атаксии, паркинсонизма, дрожания, деменции и т.п. Существенную ценность может иметь информация о том, что у кого-либо из родственниц пробанда имела место ранняя менопауза (овариальная недостаточность - одно из проявлений носительства премутантного аллеля FMR1 у женщин).

Диагностика синдрома FXTAS служит сигналом, свидетельствующим о риске появления в данной семье умственной отсталости типа FRAXA у мальчиков, в связи с чем целесообразно обследование родственниц больного - потенциальных носительниц мутации гена FMR1. В то же время прерывание беременности при обнаружении у плода премутации гена FMR1, по-видимому, нецелесообразно, так как неполная пенетрантность премутации и поздняя манифестация FXTAS делают прогноз на много десятилетий сравнительно благоприятным.



Онлайн консультация врача
Специализация: Генетик
Елена:02.10.2016
Здравствуйте! Мне 26 лет. Сейчас нахожусь на 28 недели беременности. Делала на 11 и на 14 недели узи, и два биохимических скрининга крови в 12 и 16 недель, все результатыбіли в порядки. На 21 недели делала второе плановое узи, никаких отклонений от нормы не показало, кроме Гиперэхогенного фокуса левого желудочка сердца в 1,9 мм. Узист сказала что все в полном порядке и такое случается часто, волноваться нечего. Но врач-гинеколог у которой стою на учете сказала что или все будет хорошо или все будет плохо (синдром Дауна). Снова пересмотрела мои результаты скрининга, во всех риски выше 1000. И сказала ждать 27 недели и сходить еще раз на узи посмотреть в динамике. На 27 не дели , на узи фокус снова обнаружили но в размере 1,3 мм. Больше никаких отклонений узист-врач не обнаружила (врач проводила узи с допллером). Скажите если вероятность того что это и правда синдром Дауна, если и по узи и по крови никаких отклонений нет , и еще тот факт что фокус уменьшился с 1,9 до 1,3? И если все таки это окажется аномалия. Как она проявиться в таких случаях у ребенка? Если сейчас носик ручки ножки соответствуют норме по длине, будет ли синдром выражен в каком либо вешнем отклонении (уродстве), или какие могут возникнуть проблемы с внутренними органами. Для меня очень важно знать к чему быть готовой. С ув. Елена.

К каким врачам обращаться, если возникает Синдром ломкой Х-хромосомы (Синдром FXTAS):

Имя: *
Е-mail: *
Отзыв: *
Код защиты: * Сменить код
* - поля, обязательные для заполнения