Спасибо, ваше сообщение принято.

Наши менеджеры обработают его
и свяжутся с Вами максимально быстро.

Корзина пуста

Болезни

Острый промиелоцитарный лейкоз

Острый промиелоцитарный лейкоз

Содержание:

Определение

Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) является подтипом острого миелолейкоза (ОМЛ), рака крови и костного мозга. Составляет 5-10% случаев ОМЛ. Встречается во всех возрастных группах, но очень редко у детей в возрасте до 10 лет. Средний возраст больных - 38-40 лет, соотношение мужчин и женщин составляет 2:1.

Основными симптомами, связанными с геморрагическими проявлениями, наблюдаются у 90 % больных. Гепатомегалия и лимфаденопатия отмечается не более чем у 20% пациентов.

Причины

Истинная частота возникновения ОПЛ неизвестна, поскольку до недавнего времени в регистры заболеваемости острыми лейкозами ОПЛ вносили вместе с другими вариантами ОМЛ. Считается, что ОПЛ встречается в 5-15% всех случаев ОМЛ.

Существует несколько отличий в эпидемиологических характеристиках между острым миелоцитарным лейкозом (ОМЛ) и острым промиелоцитарным лейкозом, особенно это касается вероятности возникновения ОПЛ в зависимости от возраста. Так, для ОМЛ вероятность возникновения постепенно увеличивается пропорционально возрасту до 55 лет, а затем отмечается резкий экспоненциальный рост заболеваемости. При ОПЛ эта закономерность не выявляется. Хотя заболевание диагностируется во всех возрастных группах, но его частота крайне низка у больных в возрасте до 10 лет. В возрастной группе от 0 до 17 лет частота ОПЛ среди всех случаев ОМЛ составляет 3-4%. В возрасте от 10 лет до 20 лет вероятность возникновения ОПЛ постепенно возрастает, затем наблюдается плато до возраста 60 лет, после чего вероятность возникновения заболевания снижается. Большинство случаев ОПЛ диагностируют в возрасте от 20 до 60 лет. Медиана возраста при диагностике ОПЛ составляет 38 лет.

Другой существенной эпидемиологической характеристикой ОПЛ является высокая частота встречаемости у больных из Латинской Америки - 24,3%, что значительно выше, чем у представителей других этнических групп. Однако особенностей клинического течения заболевания или каких-либо принципиальных биологических отличий у них не обнаруживается. Также следует отметить, что частота встречаемости различных вариантов точек разрыва в гене PML (bcrl, bcr2, ЬсгЗ) отличается в зависимости от этнического происхождения. Например, отмечают большую частоту выявления (63- 75%) у больных латиноамериканского происхождения bcrl транскрипта, чем у больных в Италии - 59,4%, Испании - 56%, Великобритании - 61%, США - 54%. Столь же высокие цифры по частоте определения первого варианта транскрипта отмечены и у больных из Азии - в Китае, например, встречаемость составляет 69%. Полагают, что у больных из Латинской Америки, большинство из которых являются метисами, то есть потомками кавказоидов и американских аборигенов, иммигрировавших в Америку из восточной Азии почти 12 тысяч лет назад, сохранилась генетическая предрасположенность, свойственная азиатам, к более высокой частоте bcrl.

В последние годы все больше описывается случаев возникновения ОПЛ как вторичного лейкоза, связанного с предшествующей химиотерапией и облучением. Большие многоцентровые исследования свидетельствуют о том, что вторичный ОПЛ в большинстве случаев возникает не позднее трех лет после завершения химиотерапии по поводу первичного онкологического заболевания ингибиторами топоизомеразы II (антрациклины, или митоксантрон, реже - этопозид). У 57% больных первичной опухолью был рак молочной железы, далее следуют лимфомы, значительно реже лимфогранулематоз. Среднее время от завершения терапии по поводу первичной опухоли до момента диагностики вторичного ОПЛ составляет 24 месяца (от 15 месяцев до 8 лет). По мере увеличения агрессивности химиотерапевтического воздействия увеличивается вероятность развития вторичного ОПЛ, как, впрочем, может уменьшаться и временной интервал от момента завершения химиотерапии и возникновения острого лейкоза. Все вторичные ОПЛ были отнесены к классическому гипергранулярному варианту, во всех этих случаях выявлялась транслокация t (15; 17), результаты терапии при них не отличались от таковых при первичных ОПЛ. Все исследователи отмечают, что прогноз при вторичном ОПЛ столь же оптимистичный, как и при de novo в случаях, если использовать адекватную химиотерапевтическую тактику.

Интересно отметить, что описаны промиелоцитарные властные кризы хронического миелолейкоза (ХМЛ). В описываемых случаях промиелоцитарный бластный криз был диагностирован у больных с ранее доказанным хроническим миелолейкозом. В одном случае диагноз промиелоцитарного криза подтверждается морфологически, иммунофенотипически и цитогенетически (FISH-исследование на t). В другом случае при властном кризе выявляют типичный маркер ОПЛ - транскрипт PML-RARa.

Симптомы

ОПЛ представляет собой четко очерченную нозологическую форму с настолько характерными клинико-лабораторными признаками (типичная морфология опухолевых клеток, тяжелый геморрагический синдром, гематомный тип кровоточивости, избыточно активированный фибринолиз, ДВС-синдром, обычно лейкопения), что диагноз порой можно установить, основываясь лишь на клинических проявлениях. При этом в клинической практике можно столкнуться и со случаями ОПЛ, которые протекают не столь драматично - отсутствуют проявления геморрагического синдрома, больные в течение нескольких месяцев могут наблюдаться по поводу лейкопении, умеренной тромбоцитопении.

Проявления геморрагического синдрома (кровоточивость десен, повышенная травмируемость кожных покровов, синяки, петехии, нередко кровотечения из носа, желудочно-кишечного тракта) имеются у 90% пациентов на момент диагностики. Гепатоспленомегалия или лимфоаденопатия определяются менее чем у 20% пациентов.

У 80% больных манифестация заболевания характеризуется лейкопенией (медиана числа лейкоцитов составляет 1,8х109/л.), причем, чаще всего лейкопения обнаруживается у больных с гипергранулярным вариантом ОПЛ. Хотелось бы отметить, что если у больного в момент диагностики острого лейкоза определяется лейкопения менее 1х109/л., особенно в сочетании с гипофибриногенемией, то с большой долей вероятности можно предполагать промиелоцитарный вариант ОМЛ. У 15-20% пациентов, преимущественно с гипогранулярным вариантом заболевания, в дебюте болезни выявляется гиперлейкоцитоз (медиана 83х109/л.) с увеличением числа лейкоцитов до 150 и более тысяч. У подавляющего числа больных (80-90%) определяется анемия, причем у половины из них концентрация гемоглобина составляет менее 100 г/л. У 75% больных содержание тромбоцитов снижается до 50х109/л. и ниже. Лабораторные признаки диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови и истощенного фибринолиза определяются у 80-90% пациентов.

Диагностика

Большинство случаев ОПЛ диагностируют в возрасте от 20 до 60 летМорфологические особенности опухолевых клеток при ОПЛ настолько характерны, что в большинстве случаев не требуется никаких дополнительных методов исследования для установления правильного диагноза. С момента выделения ОПЛ в отдельную форму ОМЛ, все исследователи отмечали, что бластные клетки при ОПЛ прежде всего характеризуются значительным ядерным полиморфизмом и наличием крупной фиолетово-бурой зернистости, густо заполняющей цитоплазму. Вне всякого сомнения, эти морфологические признаки свойственны классическому - гипергранулярному - варианту ОПЛ. Гипогранулярный вариант определяется в 15-20% всех случаев ОПЛ. При обычной окраске в цитоплазме опухолевых клеток обнаруживается лишь несколько мелких гранул или они не выявляются вовсе, при этом все остальные признаки (клинические, цитогенетические) ОПЛ присутствуют.

Для ОПЛ исключительно важным является получение адекватного костномозгового пунктата, так как большинство форм характеризуется глубокой лейкопенией. Также высока вероятность того, что аспират костного мозга свернется, и диагностический материал не будет получен.

В большинстве случаев ОПЛ (90-95%) процент миелобластов составляет менее 30, в среднем 8-10. Основным опухолевым субстратом являются аномальные промиелоциты, в цитоплазме которых содержится множество грубых азурофильных гранул, плотность которых часто такова, что контуры ядра клетки не определяются. Азурофильные гранулы обычно больше по размерам (иногда в несколько раз) и более яркие по окраске, чем в нормальных промиелоцитах. Часто при морфологическом анализе выявляется небольшая популяция промиелоцитов, которые содержат обильную, необычно нежную, ржавого цвета зернистость. Ядро клеток характеризуется исключительным разнообразием (и по размерам, и по форме, и по структуре). Ядерный хроматин может быть нежным, «бластным» по структуре, или скомканным, грубым, неоднородным, как у незрелых моноцитов. Причем, клетки с моноцитоидным ядром содержат относительно редкие гранулы. Иногда может выявляться популяция клеток с очень необильной азурофильной зернистостью, но резко базофильной цитоплазмой, в которых ядро двухдольчатое или как-то необычно разделено на доли. Размеры большинства таких клеток в два раза меньше, чем у нормального промиелоцита. Эти гипербазофильные промиелоциты чаще всего выявляются в незначительном количестве. Реже они могут составлять основную популяцию клеток периферической крови, при этом в костном мозге будут присутствовать классические гипергранулированные промиелоциты. Гипербазофильные промиелоциты могут иногда напоминать микромегакариоциты, тем более что в этих клетках в ряде случаев описываются цитоплазматические выросты.

В 90-95% случаев гипергранулярного варианта ОПЛ в промиелоцитах обнаруживаются множественные тонкие палочки Ауэра, часто переплетенные между собой, напоминающие «вязанки хвороста». В некоторых случаях эти пучки палочек Ауэра легче выявляются на недокрашенных мазках, нежели на хорошо прокрашенных препаратах. В редких случаях в промиелоцитах определяются крупные, круглые или овальные азурофильные включения, напоминающие таковые при синдроме Чегиака-Хигаси. В созревающих нейтрофилах при ОПЛ могут определяться диспластические признаки - малосегментированное ядро и уменьшение числа гранул в цитоплазме. Мазок периферической крови в ряде случаев обнаруживает морфологические признаки разрушения эритроцитов вследствие диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) - анизоцитоз, сфероцитоз. При микрогранулярном варианте ОПЛ зернистость в промиелоцитах очень нежная, менее плотная, иногда совсем отсутствует. Ядро в клетках отличается значительной уродливостью - складчатое, дольчатое, напоминающее моноциты. Почти всегда можно найти клетки с характерными палочками Ауэра или подобными им включениями.

Интересен тот факт, что при тщательном микроскопическом исследовании опухолевых клеток ОПЛ могут быть выделены определенные морфологические признаки, позволяющие предположить наличие тех или иных цитогенетических аномалий, свойственных различным вариантам ОПЛ. Выделено 15 морфологических подтипов ОПЛ. Оценивалась форма ядра (правильная - округлая или овальная; неправильная - бобовидная, двухлопастная, дольчатая), степень гранулированности цитоплазмы (гипергранулярная и гипогранулярная, азурофильные гранулы), наличие или отсутствие палочек Ауэра. Также отдельно оценивалось присутствие базофильных гранул, гранул Чегиака-Хигаси, наличие пельгероподобных клеток. Анализ сделан на небольшом материале,   (90 пациентов) и, конечно, не может служить однозначным руководством к определению цитогенетического варианта ОПЛ без проведения самого цитогенетического анализа. Любая морфологическая оценка является в достаточной степени субъективной и, по-видимому, требует экспертного подхода. Тем не менее, если при ОПЛ бластные клетки характеризуются правильной 4 формой ядра (не дольчатое, не двухлопастное) с четкими контурами, отсутствием пучков палочек Ауэра, мелкой зернистостью, если встречается большое количество пельгероподобных клеток, то можно предположить, что при данном ОПЛ будет выявлена транслокация t (15; 17) с химерным геном PLZF/RARoc.

Помимо столь подробного дифференцирования разных морфологических вариантов ОПЛ, существуют более простые способы выделения различных подтипов ОПЛ. Итальянские исследователи предлагают обращать внимание на следующие формы: 1) классический гипергранулярный ОПЛ; 2) микрогранулярный ОПЛ; 3) ОПЛ с избытком базофилов; 4) эозинофильный лейкоз с маркером ОПЛ PML-RARa; 5) ОПЛ с базофильными гранулами; 6) морфологически подобный ОПЛ лейкоз без классических маркеров.

Обычная гистологическая характеристика ОПЛ (по данным трепанобиопсии костного мозга) включает в себя резко гиперклеточный костный мозг, представленный, в основном, атипичными промиелоцитами с единичными островками остаточного нормального гемопоэза. Редко встречаются скопления эритробластов, единичные мегакариоциты. Аномальные промиелоциты характеризуются интенсивно окрашенной эозинофильной цитоплазмой при окраске гематоксилин-эозином. В цитоплазме четко видна зернистость, которая может напоминать таковую у тучных клеток или эозинофилов. Причем, даже в гистологическом препарате могут быть видны палочки Ауэра. Границы цитоплазмы у опухолевых клеток чаще всего неправильные или плохо определяются. При малом увеличении аномальные промиелоциты могут напоминать также плазматические клетки. При ОПЛ в костном мозге отмечается резкое увеличение васкуляризации и такой показатель, как «плотность микрососудов» (число сосудов на одно поле зрения при увеличении 600х), существенно превышает контрольные показатели: 7 в сравнении с 2,4 сосудов на одно поле зрения (р<0,0001).

Описаны случаи ОПЛ, протекающие с фиброзом костного мозга. Чаще определяется незначительное увеличение ретикулиновых волокон, но встречаются случаи с фиброзом, выраженным в такой степени, что нет возможности произвести аспирационное исследование костного мозга. Все эти случаи представляют собой вариантный тип ОПЛ (микрогранулярный).

При электронной микроскопии в цитоплазме клеток ОПЛ обнаруживается множество электронноплотных гранул. Различия между гипер- и гипогранулярными вариантами ОПЛ выражаются в числе и размерах гранул. При гипергранулярном варианте ОПЛ размеры гранул варьируют от 120 до 1000 микрон в диаметре, причем большинство из гранул с большим диаметром. При микрогранулярном варианте определяются мелкие гранулы (100-400 микрон), лежащие неплотно и рыхло. Палочки Ауэра при ОПЛ отличаются от таковых при других ОМЛ. Ультраструктура их представлена тубу-лярными элементами, сложенными гексагонально и повторяющимися с периодичностью в 250 микрон. При других ОМЛ палочки Ауэра не имеют тубулярной структуры, а представлены пластинами, лежащими с периодичностью в 6-10 микрон. Грубый эндоплазматический ретикулум обычно существенно расширен и заполнен плотным аморфным материалом. Различают два вида организации ретикулума: мультиламинарную, состоящую из, как минимум, двух параллельно лежащих цистерн, и звездчатую. Последняя является характерным признаком опухолевых клеток ОПЛ.

При цитохимическом исследовании в лейкемических промиелоцитах как при гипергранулярном, так и при гипогранулярном вариантах определяется высокая активность МПО, ХАЭ. Наблюдается интенсивное окрашивание СЧВ. При PAS-реакции в цитоплазме клеток обнаруживается выраженная диффузная окраска. При использовании толуидинового синего отмечается специфическое для данной формы ОМЛ метахроматическое окрашивание цитоплазмы клеток. Активность КФ в лейкемических клетках колеблется от слабой до умеренной. Реакция при определении активности α-НЭ слабая, ингибируется фторидом натрия. Напротив, при определении активности КНЭ отмечается интенсивное диффузное окрашивание цитоплазмы клеток. Палочки Ауэра, содержащиеся в цитоплазме клеток, обнаруживают положительную реакцию при выявлении активности МПО, ХАЭ, КНЭ и окраске СЧВ.

При цитогенетическом исследовании у большинства больных определяется транслокация t (15; 17), при которой ген α рецептора ретиноевой кислоты (RARA) на хромосоме 17р21 сливается с геном одного из факторов транскрипции (ген промиелоцитарного лейкоза PML) на хромосоме 15q22. Получены специфические к химерному белку мкАТ PG-M3 и PML (5Е19).

Дифференциальную диагностику обычно проводят при ОМЛ M3v с М5 (активность МПО и ХАЭ во всех субстратных клетках, отсутствие антигена CD 14 при M3v), с ОМЛ М2 с гипергранулярными промиелоцитами (отсутствие «faggot-клеток», активности НЭ и КНЭ, экспрессии антигена CD9 и транслокации t (15; 17) при ОМЛ М2).

Дифференциальный диагноз с ОМЛ М4 основывается на анализе цитоморфологических и цитохимических признаков лейкемических клеток. При ОМЛ М4 часть бластов обнаруживает отрицательную реакцию при выявлении α-НЭ и КНЭ, слабую или отрицательную реакцию при определении активности МПО и ХАЭ. Малые гипербазофильные промиелоциты при ОМЛ M3v в некоторых случаях могут напоминать микромегакариоциты при ОМЛ М7, однако последние всегда отрицательно реагируют при цитохимическом выявлении активности МПО и ХАЭ.

Профилактика

До настоящего времени ATRA (третиноина или весаноида - коммерческие названия препарата) - единственный лекарственный препарат, не обладающий цитостатическим эффектом и позволяющий достигать полной ремиссии при остром лейкозе. К сожалению, монотерапия ATRA не приводит к длительной безрецидивной выживаемости, так как у всех больных ОПЛ развивается рецидив болезни. Поэтому современная терапия ОПЛ предполагает сочетанное использование препаратов ретиноевой кислоты и цитостатических средств.

Маркерная транслокация при ОПЛ предоставляет возможность проследить судьбу лейкемического клона в период ремиссии. PML-RARa транскрипт определяется у всех больных с полной ремиссией, достигнутой только при использовании ATRA, а также у большинства больных, у которых полная ремиссия получена после первого индукционного лечения с помощью одних цитостатических препаратов. Следует отметить, что определяется четкая взаимосвязь негативными результатами по выявлению химерного транскрипта с помощью ПЦР и вероятностью сохранения полной ремиссии.

По мере накопления опыта по лечению ОПЛ с помощью ATRA у части больных выявляли резистентность заболевания к ретиноидам; в ряде этих случаев отмечали отсутствие маркерной транслокации t (15; 17). Эти наблюдения способствовали дальнейшим исследованиям дифференцированию вариантов ОПЛ. Вначале предполагали, что случаи классического ОПЛ ассоциированы с t (15;17). Однако к настоящему времени описаны три наиболее часто встречающиеся альтернативные транслокации: t(ll;17)(q23;p21); t(ll;17)(ql3;p21) 5;17)(q35;p21). При этих транслокациях ген RARa взаимодействует с генами на 11 паре хромосом PLFZ (ген промиелоцитарного лейкоза с «цинковыми пальцами») и NuMA (ядерный митотический аппарат) и на 5-й паре хромосом - с геном NPM (нуклеофосмин).

Метаболизм ATRA при ежедневном использовании изменяется таким образом: через 1-2 нед. лечения концентрация препарата в плазме снижается в пять и более раз по сравнению с приемом ATRA первую неделю, что является недостаточным для оказания эффекта на лейкемические клетки. Механизм развития этого феномена резистентности объясняется следующим образом: 1) абсорбция препарата со временем снижается; 2) повышается активность цитохрома Р 450 и липидных гидроксипероксидаз; 3) увеличивается содержание CRAB-белков. После отмены ATRA механизм метаболизма препарата восстанавливается. Резистентность, возникающая на фоне терапии ATRA, не развивается при лечении 13-цисретиноевой кислотой. В настоящее время для преодоления приобретенной резистентности, особенно в период проведения поддерживающей терапии ОПЛ, ряд исследователей предлагают использовать ATRA в сочетании с интерфероном-альфа или назначать препарат короткими (7-15 дней) курсами с интервалами в 1-2 нед.

Таким образом, при внедрении препаратов ATRA в программы химиотерапии ОПЛ были разработаны следующие принципы терапии этой формы лейкоза: 1) ATRA следует назначать одномоментно с курсом химиотерапии либо за 3 дня до него; 2) прием ATRA должен быть длительным, минимум 30 дней; 3) ATRA должна использоваться и в период поддерживающего лечения. Следует подчеркнуть, что принципы лечения ОПЛ, определенные в то время, когда ATRA не использовалась, сохраняют свою значимость. Во-первых, необходимо использовать антрациклиновые антибиотики в высоких дозах (даунорубицин в дозе 60 мг/м2 и более или идарубицин в дозе 12 мг/м2) как в период индукции, так и консолидации; во-вторых, поддерживающее лечение осуществлять после завершения программы индукции/консолидации. Несмотря на эти, казалось бы, абсолютно четкие принципы современной терапии ОПЛ, многие вопросы остаются открытыми. Так неясно, нужен ли цитарабин в терапии ОПЛ; какие антрациклиновые антибиотики и их дозы наиболее эффективны; вариант поддерживающей терапии и ее продолжительность.


Острый промиелоцитарный лейкоз в МКБ классификации:


Онлайн консультация врача
Специализация: Онколог
Наталья :06.08.2014
Добрый день.у меня обнаружили онкологию груди стадия 2б.Сделали операцию,прошла 6 курсов,впереди лучевая терапия,и гармоно терапия.У меня 1,5 года температура 37-37,2,и она не проходит.доктор говорит что это не связано с раком.Но до обнаружения онко я сдавала много анализов и ничего существенного не нашли.Температура поднимается к обеду а к вечеру падает,ломит всё тело,усталось.Помогите определить,относится это к маему случаю или к кому можно обратиться? Заранне спасибо большое за ответ.
Добрый день. Субфебрильная температура является сигналом для обследования. Вам необходимо пройти повторное обследование (общий и биохимический анализ крови, маммографическое обследование), также наличие данного симптома может быть после лучевой терапии.
Бовтрик Андрей
С уважением, Бовтрик Андрей
Одновременно с основным лечением советую пройти противорецидивный курс лечения (фито,фунготерапия,гепатопротекторы,антиоксиданты,клетчатка)Внести корекцию в питание.Более конкретно смогу после ознакомления с выпиской, данными лаб.обследований 099 228 0567 скайп adonisviktor
Фуштей Виктор Васильевич

К каким врачам обращаться, если возникает Острый промиелоцитарный лейкоз:

НАТЛЬЯ
02.06.2014

Здравствуйте!какая статистика выздоровления детей с диагнозом ОПЛ М3

Имя: *
Е-mail: *
Отзыв: *
Код защиты: * Сменить код
* - поля, обязательные для заполнения