Спасибо, ваше сообщение принято.

Наши менеджеры обработают его
и свяжутся с Вами максимально быстро.

Корзина пуста

Разработка рациональных подходов к терапии тревожного и депрессивного синдромов при экспериментальном хроническом воспалении
12.12.2013

Разработка рациональных подходов к терапии тревожного и депрессивного синдромов при экспериментальном хроническом воспалении

В данный момент достаточно распространены заболевания, основой которых является инфекционное или асептическое воспаление. Повреждение тканей, которое вызывает воспаление, приводит к активации иммунной системы организма. В первую очередь включаются регуляторные Т-лимфоциты - Т-хелперы 1 типа (Тх1), которые повышают активность макрофагов.

Последние продуцируют провоспалительные цитокины – интерферон-γ, фактор некроза опухолей α (ФНП α), интерлейкины - Il-1, Il-2, Il-6 и другие. Показано, что воспаление в периферических тканях грызунов вызывает усиление экспрессии провоспалительных цитокинов в мозге, а повышение уровня 11-1 в мозге усиливает продукцию провоспалительных цитокинов в периферических тканях. Повышение уровня цитокинов в мозге вызывает нарушение деятельности нейронных ансамблей различных структур, прежде всего, лимбических.

Установленно, что рецепторы интерлейкинов (Il-1RI) в мозге находятся в мембранах дендритных шипиков и колокализованны с NR2 субъединицами НМДА рецепторов. При воздействии на культивируемые нейроны или срезы гиппокампа IL-1β наблюдали усиление фосфорилирования остатков тирозина в структуре NR1 и NR2 субъединиц и увеличение трансмембранных токов при активации НМДА рецепторов и потенциалзависимых кальциевых каналов. Именно это может быть основой нарушений когнитивных, мотивационных и эмоциональных процессов.

В 45 % больных гепатитом С, которых лечат цитокином интерфероном-α развивается депрессивный синдром, связанный с усилением экспрессии ФНП α и Il-6. Установлено также, что эндотоксин грамотрицательных бактерий - липополисахарида, являющегося мощным стимулятором иммунной системы организма, при системном введении грызунам подавляет исследовательскую активность, социальные взаимодействия, снижает потребление пищи и увеличивает продолжительность сна, то есть способствует развитию депрессивного фенотипа. Введение человеку липополисахарида в дозе 2-4 нг./кг. вызывает повышение температуры, слабость, головную боль, миалгию; в более низких дозах ( 0,8 нг./кг.) эндотоксин не вызывает гриппоподобных симптомов, но вызывает депрессивные симптомы.

Психоэмоциональным возбуждением при воспалительных заболеваниях начали уделять внимание только сейчас. Принципы лечения тревожного и депрессивного синдромов при хроническом воспалении не совершенны. Цель исследования - разработка вероятных направлений лечения тревожного и депрессивного синдромов, возникающих в условиях моделирования хронического воспаления.

Исследование выполнено на белых беспородных крысах массой 150-250 г., которых содержали в клетках по 4-6 особей в условиях 12-часового цикла свет/темнота (включение света в 7.00) со свободным доступом к воде и пище. Исследования проводились согласно требованиям комиссии по биоэтике Донецкого национального медицинского университета имени М.Горького.

Животным под кожу спины вводили 0,5 мл. 9 % уксусной кислоты; сразу после этого крысам внутрибрюшинно вводили декстран в дозе 200 мг./кг. Через 2-3 суток на месте введения уксусной кислоты появлялся воспалительный инфильтрат. Об интенсивности воспалительного процесса судили по возрастанию лейкоцитов в крови, активации макрофагов, по размеру воспалительного инфильтрата и повышением в крови уровня С-реактивного белка. Кровь для исследования брали из хвостовой вены. Проведение поведенческих исследований начинали с 5-7 суток после введения крысам флогогенов.

В поведенческих исследованиях уровень депрессивности животных определяли по общепринятой методике. Крыс помещали в аквариум высотой 50 см., заполненный водой на 2/3 высоты, температура воды 22-25 °С. Регистрировали время иммобилизации крыс (пассивное плавание без движений конечностями, причем передние лапы прижаты к груди, а задние вытянуты) в течение сеанса вынужденного плавания на 300 секунд. Уровень тревожности крыс определяли в приподнятом крестообразном лабиринте. Животных помещали на центральную площадку перед открытым рукавом лабиринта. В течение 5 минут регистрировали время пребывания животных в открытых рукавах за секунду, количество выходов в открытые рукава, количество выглядываний из открытых пространств. Способность к обучению и хранению следов памяти регистрировали с помощью метода условной реакции активного избежания (УРАИ).

Условным раздражителем был звонок, который включался за 5 секунд до безусловного электроболевого раздражителя лап ( 50 Гц., 1 мА). Избегание осуществлялось скачком крыс на стержень, соединенный с выключателем напряжения, подаваемого на электрифицированный пол установки. Определяли количество соединений условного и безусловного раздражителей, необходимых для выработки условного рефлекса для достижения стабильного минимального латентного времени рефлекса.

Для выяснения нейрохимической природы наблюдаемых поведенческих и нейрональных эффектов использовали такие вещества-анализаторы: селективный ингибитор ЦОГ -2 нимесулид (Medicom, Болгария), неселективный ингибитор ЦОГ парацетамол (ICN Polipharm, Польша), ингибитор обратного захвата норадреналина и серотонина имипрамин (EGYS, Венгрия), селективный ингибитор обратного захвата серотонина флуоксетин (Украина), неконкурентный блокатор НМДА рецепторов кетамин (Биолик, Украина), конкурентный блокатор АМРА рецепторов 6, 7-динитрохиноксалин-2 , 3-дион (RBI , США), неконконкурентный блокатор ГАМК рецепторов пикротоксин (Merk, ФРГ), ко-агонист НМДА рецепторов глицин (Олайнфарм, Литва), блокатор потенциалзависимых Са²+ каналов L-типа верапамил (Orion Pharma Int., Финляндия), ингибитор тирозиновых протеинфосфатаз натрия ортованатад (Уралхимреактив, РФ).

Селективные и неселективные ингибиторы ЦОГ вводили на следующие сутки после применения флогогенов. Антидепрессанты в дозе 20 мг./кг. вводили 1 раз в сутки в течение 14 суток, при этих условиях флогогены использовали на 8 сутки после начала введения имипрамина и флуоксетина. Кетамин (50 мг./кг.) и верапамил (20 мг./кг.) вводили в течение 5 суток через 48 часов после введения уксусной кислоты и декстрана. Натрия ортованадат (15 мг./кг.) вводили дважды на 6 и 7 сутки после использования флогогенов.

Результаты исследования обрабатывали общепринятыми методами вариационной статистики с помощью лицензионной программы «Medstat». Для каждой серии определяли среднее и стандартную ошибку среднего. Достоверность различий сравниваемых величин оценивали с помощью парного критерия t-Стьюдента.

Асептическое воспаление после введения уксусной кислоты и декстрана проявлялось появлением воспалительного инфильтрата, лейкоцитозом, активацией макрофагов и повышением уровня в крови С-реактивного белка. На 5-7 сутки развития хронического воспаления начинали исследования изменений показателей поведения и влияния на эти показатели веществ-анализаторов.

На фоне хронического асептического воспаления выявлен рост уровня депрессивности животных, что проявлялось увеличением времени иммобилизации в тесте форсированного плавания до 158,3 ± 6,3 секунды против 125,3 ± 6,3 секунды в контроле (Р = 0,0012, парный t тест). Селективный ингибитор ЦОГ-2 нимесулид (вводили внутрь в дозе 5 мг./кг. в течение 7 дней) сокращал время иммобилизации до 128,5 ± 3,4 секунд против 158,3 ± 6,3 секунд в условиях хронического воспаления (Р = 0,0002) . К 127,2 ± 3,8 секунды уменьшал время иммобилизации крыс в условиях хронического воспаления неселективный ингибитор циклооксигеназы парацетамол. Антидепрессанты - имипрамин (в./ч., 20 мг./кг.) и флуоксетин (внутренне в дозе 20 мг./кг.) уменьшали время иммобилизации крыс в тесте форсированного плавания в 120,0 ± 4,5 секунды и 119,4 ± 5,0 секунды соответственно. Неконкурентный блокатор НМДА глутаматных рецепторов кетамин, который вводился внутрибрюшинно 2 раза в сутки в дозе 50 мг./кг. в течение 5 дней, имел подобное действие, но его активность была меньше по сравнению с антидепрессантами - время иммобилизации уменьшалось до 138,9 ± 3 , 2 секунды. Ингибитор тирозиновых фосфопротеинфосфатаз натрия ортованандат (вводили в дозе 15 мг./кг. внутриблюшинно за сутки до тестирования) действовал подобно антидепрессантам, хотя и слабее, а блокатор потенциалзависимых кальциевых каналов L-типа верапамил (в./ч. в дозе 20 мг./кг.) существенно уменьшал время иммобилизации крыс в тесте форсированного плавания до 122,1 ± 7,2 секунды против 158,3 ± 6,3 секунды в условиях воспаления (Р = 0,00013).

При хроническом воспалении наблюдали увеличение тревожности животных. Об этом свидетельствует уменьшение времени пребывания крыс в открытых рукавах возвышенного крестообразного лабиринта (ВКЛ) от 136,3 ± 25,2 секунды в контроле до 50,6 ± 3,7 секунды (Р = 0,0001). Подобным образом уменьшалось количество переходов из закрытых в открытые рукава ВКЛ от 5,3 ± 0,6 в контроле до 2,9 ± 0,5 (Р = 0,0001). Все исследуемые вещества, кроме верапамила и имипрамина, не вызывали вероятных изменений времени пребывания крыс в открытых рукавах ВКЛ. Верапамил увеличивал сниженное при хроническом воспалении время пребывания крыс в открытых рукавах ВКЛ от 50.6 ± 3,7 секунды до 122,1 ± 5,4 секунды (Р = 0,0001) , а имипрамин - частично от 50,6 ± 3,7 секунды до73.6 ± 4,1 секунды (Р = 0,001). Все исследуемые вещества, кроме кетамина, статистически достоверно увеличивали количество переходов в рукавах ВКЛ по сравнению с хроническим воспалением.

Хроническое воспаление приводит к нарушению процессов формирования и воспроизводства навыков обучения . В этих условиях увеличивается латентное время воспроизведения УРАУ от 1,75 ± 0,25 секунды в контроле до 5,00 ± 0,27 секунды (Р = 0,0003) и возрастает количество сообщений условного и безусловного раздражителей, необходимых для выработки устойчивой УРАУ с минимальным латентным периодом, от 7,6 ± 0,4 в контроле до 10,3 ± 0,4 в условиях хронического воспаления (Р = 0,047). Все исследуемые вещества-анализаторы не вызывали статистически значимых изменений величины латентного периода УРАУ от 5,00 ± 0,27 секунды до 4,13 ± 0,2 и 3,95 ± 0,2 секунды соответственно (Р = 0,045). Все исследуемые вещества на фоне воспаления обращали увеличение количества сочетаний раздражителей, необходимых для выработки устойчивой УРАУ - на 2.

Природа повышения уровня депрессивности (увеличение времени иммобилизации) у крыс с хроническим воспалением непонятна. Анализируя величины этого показателя, можно думать, что уровень депрессивности определяется дефицитом серотонина и/или норадреналина. С другой стороны, очевидно, что уровень депрессивности животных положительно связан с уровнем функциональной активности НМДА рецепторов в лимбических структурах мозга, поскольку неконкурентный блокатор этих рецепторов кетамин уменьшает время иммобилизации.

Известно также, что антидепрессантноподобная активность антагонистов НМДА не связана с обменом моноаминов. С одной стороны, ингибиторы ЦОГ и антидепрессанты примерно одинаково противодействуют увеличению времени иммобилизации в тесте форсированного плавания, а блокатор НМДА рецепторов кетамин уступает им по активности. С другой стороны, обе эти группы фармакологических веществ препятствуют вызванному продуктами воспалению (интерлейкины, простагландины) усилению фосфорилирования и повышению функциональной активности нейрональных НМДА рецепторов.

Оказалось также, что блокатор кальциевых каналов L-типа верапамил обнаруживает антидепресантно-подобную активность при хроническом воспалении. Известно, что повышение активности глюкокортикоидных рецепторов в мозге приводит к развитию тревожного и депрессивного синдромов, которые частично ослабляются блокаторами кальциевых каналов. Более того, установлено, что рецепторы глюкокортикоидов усиливают экспрессию и повышают функциональную активность высокопороговых кальциевых каналов. Рост тревожности крыс с хроническим воспалением, о чем свидетельствует уменьшение времени пребывания животных в открытых рукавах ВКЛ, имеет другую нейрохимическую природу. На это указывает то, что все исследуемые вещества, кроме антидепрессантов и верапамила, не препятствовали развитию этого поведенческого эффекта. Очевидно, что анксиогенное влияние хронического воспаления не связано с повышением функциональной активности НМДА рецепторов. То, что имипрамин и больше флуоксетин обращали повышение уровня тревожности крыс с хроническим воспалением, наводит на мысль о вовлечении в рассматриваемый поведенческий эффект серотонинергической системы мозга.

Влияние серотонинергических нейронов на эмоциогенные лимбические структуры мозга опосредованно активацией, главным образом, 5-ГТ 1А и 5-ГТ 2, в меньшей степени 5-ГТ 3 рецепторов. Серотонинергические воздействия на лимбические структуры мозга, косвенные активацией 5-ГТ 1А рецепторов, при обычных условиях анксиолитичные. При хроническом воспалении происходит усиление обратного захвата серотонина и, следовательно, снижение концентрации моноаминов во внеклеточных пространствах лимбических структур мозга и ослабление серотонинергических воздействий, которое приводит к росту функциональной активности НМДА рецепторов за счет накопления кинуренинового метаболита - хинолиновой кислоты.

Последний механизм является ведущим для развития депрессивного синдрома, но только вспомогательным в генезе тревожного синдрома, поскольку кетамин не оказывает на него существенного влияния. Анксиолитическая активность блокаторов потенциалзависимых Са²+ каналов, в том числе и верапамила, является установленным фактом.

Важно, что все исследуемые вещества, кроме верапамила и в меньшей степени имипрамина, не оказывали существенного влияния на возросшее в условиях воспаления латентное время УРАУ. Имипрамин способствует накоплению во внеклеточных пространствах мозга не только серотонина, но и норадреналина, то есть усиливает влияние норадренергических нейронов голубого пятна на лимбические структуры мозга. В свою очередь, активация голубого пятна способствует поддержанию внимания, более легкому воспроизведению следов памяти. Влияние блокаторов потенциалзависимых Са²+ каналов, к которым относится верапамил, связанный с ограничением поступления Са²+ в цитоплазму дендритных шипиков и ослаблением развития НМДА-зависимых форм синаптической пластичности (длительные потенциация и депрессия), которые являются клеточной основой формирования и воспроизведения следов памяти и навыков обучения.

Вывод. Полученные данные указывают на то, что блокаторы потенциалзависимых Са²+ каналов наиболее эффективны касательно уменьшения проявлений тревожного и депрессивного синдромов, индуцированных хроническим воспалением.

Имя: *
Е-mail: *
Отзыв: *
Код защиты: * Сменить код
* - поля, обязательные для заполнения
Статьи
Аллергология и иммунология
Что такое аллергия, и от чего она зависит?
Что такое аллергия, и от чего она зависит?...
Слово «аллергия» греческого происхождения и состоит из двух частей  - ...
Кардиология и сосудистые заболевания
Массаж при инсульте
Массаж при инсульте...
После выписки больного, перенесшего острое нарушение мозгового кровооб...
Профессиональные публикации врачей
Ультразвуковая диагностика острого аппендицита
Ультразвуковая диагностика острого аппендицита...
Острый аппендицит (ОА) является самым распространенным хирургическим з...
Новые медицинские учреждения
  • Медичний центр  сучасних технологій «ВАШЕ ЗДОРОВ’Я», ПП
  • Интернет-магазин
  • SKYDENT
  • «Аксимед» — Клиника современной неврологии
  • Студия красоты и развития
  • Алтес - Сумы
  • Мед Люкс Детокс
  • DietCenter
  • Лико-Мед