Спасибо, ваше сообщение принято.

Наши менеджеры обработают его
и свяжутся с Вами максимально быстро.

Корзина пуста

Гены предрасположенности к развитию рака
09.08.2013

Гены предрасположенности к развитию рака

Предрасположенность к заболеванию раком определяют главным образом шесть групп генов.

Онкогены

Идентифицировано более 60 генов, увеличение экспрессии или активация вторых индуцирует деление клеток. Для обозначения этих конститутивных генов употребляя приставку с- (например, с-тус). Если гены изменены вследствие мутации или встраивания вирусной ДНК, приставка изменяется на v- (на-х, v-src).

Гены-супрессоры

Инактивация гена-супрессора (например, генов р53, Rb и р16) фактически снимает ограничение с роста клетки, активируя ее.

Гены репарации ДНК

Для предотвращения мутации или инактивации («выключения») гена необходимо исправлять случайные или индуцированные ошибки, возникающие при копировании или повреждении ДНК под воздействием факторов внешней среды и окислителей. Показано, что накопление наследуемых повреждений ДНК в генах системы репарации ошибочно спаренных нуклеотидов (гены MSH2, MLH1, PMS1, PMS2) приводит к развитию рака ободочной кишки. Наших знаний о механизмах восстановления поврежденных теломеров и о способах стабилизации повторяющихся транспозонов в ДНК недостаточно.

Гены защиты ДНК

Эти гены защищают ДНК от окислительного повреждения или электрофилов, способных образовывать с нуклеотидными основаниями аддукты, повреждающие ДНК. Они кодируют ферменты, защищающие клетки от активных форм кислорода, которые способствуют образованию свободных радикалов и окислительному повреждению клеток.

При аэробном окислении, происходящем в митохондриях, для превращения молекулярного кислорода в молекулу воды необходимо 4 электрона. В ходе этого процесса частично восстановленные промежуточные продукты кислорода образуют супероксид, пероксид водорода, гидроксильные радикалы, называемые также активными формами кислорода. Активные формы кислорода превращают гуанин, входящий в состав ДНК, в 8-оксигуанин, который обладает выраженными мутагенными свойствами и во время репликации преимущественно образует пару с аденином, а не с цитозином.

К защитным ферментам, инактивирующим электрофилы, канцерогены и активные формы кислорода, относят глутатион-8-трансферазу, глютатионредуктазу, гуанинредуктазу, супероксиддисмутазу, каталазу и др. Канцерогены часто существуют в виде неактивных форм - проканцерогенов, которые активируются ферментами 1-го типа; активные канцерогены инактивируются ферментами 2-го типа. Так, некоторые проканцерогены (например, бензпирен) не активны и для превращения в активный канцероген, повреждающий ДНК, должны активироваться эпоксидазами - это реакция 1 -го типа. В реакциях 2-го типа участвуют ферменты семейства глутатионтрансфераз, глюкуронозилтрансфераз и хинонредуктаз, которые инактивируют канцерогены и активные формы кислорода.

Под влиянием факторов внешней среды, диеты или наследственных факторов активность ферментов 1-го и 2-го типов может изменяться, приводя к изменению скорости канцерогенеза. Выделяют несколько изоформ и типов полиморфизма этих ферментов. Например, полиморфный маркер гена глутатион-S-трансферазы класса µ (GSTM1) ассоциирован с раком мочевого пузыря, а метилирование гена, кодирующего глутатион-S-трансферазу класса π (GSTP1),- с раком простаты.

Гены вирусов

В клетки млекопитающих также могут встраиваться гены ретровирусов, вирусов полиомы, аденомы, папилломы (в том числе крупный Т-антиген, Е1 Е6 и онкогены), экспрессия которых вызывает злокачественную трансформацию клеток.

Гены метилирования ДНК

Степень метилирования ДНК изменяется при многих формах рака; причины этого не известны. Гиперметилирование CpG-островков в промоторной области гена может инактивировать ген. Различия в метилировании участков ДНК в материнских и отцовских генах называют импринтингом. Потеря импринтинга (loss of imprinting, LOI) - наиболее частое нарушение при раке.

В настоящее время активно исследуют гены из всех шести вышеупомянутых групп с целью установления причин развития опухолей мочеполовой системы. На сегодняшний день доказано лишь, что ген VHL ассоциирован с болезнью Гиппеля-Линдау, а ген WT, - с опухолью Вильмса. Мутация гена р53 ассоциирована с раком мочевого пузыря, но ее можно рассматривать только как маркер прогрессирования заболевания (как и при раке предстательной железы). Специфических генов, ответственных за возникновение наследственных форм рака простаты, пока не обнаружено, тем не менее развитие почти всех этих опухолей ассоциировано с инактивацией глутатион-S-трансферазы класса л (GSTPi).

Как упоминалось выше, такая инактивация обусловлена подавлением экспрессии гена вследствие метилирования CpG-островков в промоторной области. Это изменение генома универсально и наблюдается как при семейных, так и при спорадических формах рака простаты. При этом не предполагается, что наследуется ген, вызывающий рак, однако механизмы, регулирующие метилирование ДНК, не известны.

Поскольку и при старении, и при раке нарушается стабильность хромосом, необходимы тщательно спланированные исследования, чтобы исключить влияние этих изменений. Кроме того, во многих нормальных генах последовательности ДНК различаются - явление, называемое полиморфизмом. Полиморфные участи передаются по наследству и могут обусловливать синтез разных форм изоферментов или формирование генетических особенностей, способных повлиять на функционирование этих генов. Некоторые типы полиморфизма, безусловно, ассоциированы с тенденцией к злокачественной трансформации, что увеличивает вероятность развития рака и усложняет ситуацию. Функция многих генов-супрессоров может нарушаться вследствие их удаления (например, при мутации или генетической инактивации) либо вследствие снижения экспрессии при инактивации, или «выключении», обусловленном негенетическими (или эпигенетическими) механизмами, например метилированием ДНК.

Определенный фенотип организма человека определяется совокупностью многих признаков, контролируемых различными генами. Этот полигенный феномен может быть задействован при некоторых формах рака. Действительно, развитие рака - многоступенчатый процесс. Хорошо известно, что для того, чтобы с течением времени возникли изменения, необходимо многократное воздействие. Было установлено, что для формирования клона раковых клеток, способных развиваться с исходом в терминальные стадии заболевания, необходимы минимум 3-6 мутаций.

Предполагают, что эти повреждения накапливаются и могут происходить в различном порядке, хотя эта модель окончательно не подтверждена. Поскольку наследование одного гена семейного рака, по-видимому, заменяет остальные воздействия, частота развития рака при мутации наследуемого гена составляет 85%. Этот феномен называют пенетрантностью.

Каким образом вышеупомянутые онкогены и гены-супрессоры, действуя внутри клетки, вызывают рак? По-видимому, они регулируют процессы репликации, гибели и роста клеток. Существует около 60 онкогенов, которые подразделяются на 4 основных типа:

  1. Гены, кодирующие факторы роста и их рецепторы (например, тромбоцитарный фактор роста (PDGF), erb-B и RET).
  2. Гены, влияющие на путь передачи сигнала клетками (например, ras и src).
  3. Гены, действующие как факторы транскрипции (например, myc-онкогены), которые активируют гены раннего ростового ответа.
  4. Гены систем, регулирующих клеточный цикл. Всl-2 - ингибитор гибели клеток. Значительное усиление его экспрессии (гиперэкспрессия) блокирует апоптоз, способствуя выживанию и размножению клеток.

Гиперэкспрессия факторов, связывающихся с супрессорами, может устранить блокирующее влияние. Например, MDM-2 устраняет супрессивное влияние белка р53, связывая и инактивируя его. Многие вирусные белки (например, крупный Т-антиген, Е1А и Е7), экспрессируемые в инфицированных клетках, способны образовывать комплексы с молекулами-супрессорами, такими какр53 и Rb. Следовательно, «включение» этих генов индуцирует размножение клеток. Супрессоры представляют собой молекулы, подавляющие размножение. Устранение торможения активирует размножение. Нарушения тормозящего влияния могут быть обусловлены врожденным отсутствием этого гена, его мутацией или изменением регуляции экспрессии вследствие, например, метилирования ДНК в промоторной области гена.

Каков механизм тормозящего влияния генов-супрессоров? Многие из этих генов, находящихся в ядре, влияют на регуляцию клеточного цикла. Ген Rb присутствует во всех клетках и кодирует информацию о механизме торможения клеточного цикла, что будет обсуждаться ниже. р53 - другой хорошо известный супрессор опухолевого роста, регуляция которого нарушается при большинстве опухолей. Он блокирует клеточный цикл, активируя ряд ингибиторов киназ клеточвого цикла. Белок р53 активируется при повреждении клетки (например, разрыве ДНК) и блокирует клеточный цикл в регуляторной точке G1/S, обеспечивая время для репарации ДНК. При значительном повреждении клетки р53 индуцирует программируемую гибель аномальной клетки (апоптоз). Кроме того, р53 влияет на митотические процессы: мутации гена р53 могут приводить к нерасхождению хромосом во время митоза.

MTS-1 (или р16) - еще один супрессор опухолевого роста, участвующий в торможении клеточного цикла. Продукты других генов-супрессоров функционируют в цитоплазме. Так, β-катенин, кодируемый геном АРС, ассоциированным с развитием рака ободочной кишки, может влиять на молекулярные механизмы адгезии клеток, взаимодействуя с катенино-подобными молекулами. Белок DPC4, ассоциированный с раком поджелудочной железы, влияет на клеточные сигнальные механизмы. NF-1 и NF-2 - гены-супрессоры, регулирующие пути передачи сигнала в клетках.

Для урологов большой интерес представляют два гена: WT1, ответственный за возникновение в почках опухоли Вильмса, и VHL, ответственный за развитие почечно-клеточной карциномы при болезни Гиппеля-Линдау. Нарушение функции гена VHL может быть обусловлено его врожденным отсутствием либо инактивацией вследствие метилирования остатков цитозина в последовательности ДНК, локализованной в промоторе этого гена. В настоящее время считают, что ген VHL, по-видимому, участвует в регуляции транскрипции.

Транскрипция - это перенос информации с ДНК на матричную РНК (мРНК), синтезируемую с помощью РНК-полимеразы II. Важную роль играет белок, который связывается с РНК-полимеразой II и контролирует элонгацию мРНК. Этот фактор транскрипции и элонгации называют элонгином (SIII). Видимо, в нормальных клетках, VHL кодирует белок, который связывается с элонгином, контролируя таким образом элонгацию транскрипции.

При утрате или мутации гена VHL связывания элонгина не происходит, и он взаимодействует с РНК-полимеразой II, нарушая регулирование процесса элонгации мРНК. VHL-первый идентифицированный ген-супрессор, контролирующий стадии элонгации транскрипции. Возникает вопрос, каким образом нарушение элонгации приводит к раку? Считается, что при элонгации может усиливаться экспрессия определенных генов, регулирующих процессы размножения (например, myc или fos).

Таким образом, на данный момент исследования опухолей мочеполовой системы идентифицировано только два гена (VHL и WT1), которые могут передаваться по наследству и увеличивать риск заболевания раком почки. С возникновением опухолей мочеполовой системы могут быть ассоциированы другие гены-супрессоры (в том числе Rb, р53, р16), а также онкогены PDGF, myc, and Bcl-2. Однако было показано, что ни один из них не является наследственным фактором развития рака. Существует много генов-кандидатов, определяющих предрасположенность к развитию семейной формы рака простаты (например, RNASEL/HPC1 в локусе 1q24-25, ELAC2/HPC-2, MSR-1), но достоверных ассоциаций ни для одного из них не обнаружено. Безусловно, эти гены играют важную роль в развитии опухолей мочеполовой системы, контролируя их рост и прогрессирование, но какой именно наследуемый ген вызывает рак простаты? Это скоро будет установлено, поскольку многие научные группы быстро картируют целевые гены-кандидаты.

Надежда
16.12.2014

Коротко, но ясно. После рефрэктомии (Са почки 3 ст.), он может жить не только 10 лет (как можно узнать из интернета), но и больше?.

Имя: *
Е-mail: *
Отзыв: *
Код защиты: * Сменить код
* - поля, обязательные для заполнения
Статьи
Заболевания суставов и опорно-двигательной системы
Физиотерапия и восстановительная медицина при забо
Физиотерапия и восстановительная медицина при забо...
Многие люди, привыкшие получать лечение, не требующее применения физич...
Инфектология и паразитология
Эхинококкоз - заболевание, связанное с животными
Эхинококкоз - заболевание, связанное с животными...
Все дети любят домашних животных, но зачастую результатами такой любви...
Геронтология
Теории старения человека
Теории старения человека...
Эмпирические, голословные утверждения о сущности старения ушли в прошл...
Новые медицинские учреждения
  • Интернет-магазин
  • SKYDENT
  • «Аксимед» — Клиника современной неврологии
  • Студия красоты и развития
  • Алтес - Сумы
  • Мед Люкс Детокс
  • DietCenter
  • Лико-Мед
  • Сучасна стоматологія Денітка- Луцьк