Спасибо, ваше сообщение принято.

Наши менеджеры обработают его
и свяжутся с Вами максимально быстро.

Корзина пуста

Система транспорта железа в клетках: физиология и токсикология поглощения из пищи энтероцитами кишечника
05.07.2013

Система транспорта железа в клетках: физиология и токсикология поглощения из пищи энтероцитами кишечника

Вследствие ограниченной способности млекопитающих экскретироватъ железо, решающее значение для обеспечения его гомеостаза имеет тонко регулируемый процесс его всасывания из просвета двенадцатиперстной кишки.

Наши представления о механизмах адсорбции этого и других металлов в кишечнике за последние годы существенно изменились благодаря интенсивным исследованиям, проводимым с использованием современных биотехнологий. Однако публикуемые данные носят в большинстве своем разрозненный характер, а ряд позиций носит противоречивый характер.

Всасывание железа в кишечнике

Поступление железа в организм происходит через слизистую оболочку кишечника, где оно адсорбируется из пищи энтероцитами. Энтероциты (лат. enterocytus) - общее название клеток эпителия, выстилающих слизистую оболочку кишечника, которые являются высокоспециализированными клетками, координирующими абсорбцию и транспорт Fe ворсинками. Различают следующие типы энтероцитов: каёмчатые, бескаёмчатые, бокаловидные, ацидофильные (клетки Панета) и др. Их закладка происходит в кишечных (Либер-кюновых) криптах. Клетки кишечной крипты являются полипотентными, они мигрируют к ворсинкам и дифференцируются в энтероциты. В последних происходит синтез белков, ответственных за абсорбцию, хранение и транспорт железа из воды и пищи. Процесс обновления кишечных энтероцитов происходит постоянно. Энтероциты перемещаются из складок слизистой оболочки к вершине ворсинок примерно за 24-36 часа и затем постепенно отторгаются в просвет кишечника (суммарное время жизнедеятельности 48-72 часа). Исключение составляют клетки Панета, которые располагаются на дне крипт и обновляются раз в 30 дней. В просвет кишки в сутки попадает около 250 г. отторгнутых от слизистой энтероцитов. 10 % массы энтероцитов составляют белки, которые расщепляются в процессе пищеварения. Большая часть продуктов их распада снова всасывается.

Клетки кишечной крипты являются полипотентными предшественниками энтероцитов, которые мигрируют к ворсинкам и дифференцируются в зрелые. Регуляция абсорбции Fe осуществляется белками, расположенными на апикальной и базолатеральной мембранах энтероцита. При этом на апикальной мембране ресположены транспортные, регуляторные и вспомогательные белки, обеспечивающие абсорбцию, трансформацию и транспорт гема и негемового Fe в клетку. Базолатеральная мембрана и пограничная область энтероцита являются носителями транспортеров и медиаторов перехода Fe в кровь с участием ферропортина, трансферриновых рецепторов и HFE, где железо находится в связанном с трансферрином транспортном комплексе. Не экспортированное в плазму Fe удаляется из организма при слущивании энтероцитов.

Поступающее с пищей железо находится в основном в трехвалентном состоянии (Fe3+). В кислой среде желудка образуются комплексные соединения Fe3+ с муцинами (муцины или мукопротеины - семейство высокомолекулярных гликопротеинов, содержащих кислые полисахариды, входят в состав секретов всех слизистых желёз). Комплекс Fe3+-муцин делает железо доступным для поглощения в щелочной среде двенадцатиперстной кишки.

Поглощение железа в кишечнике происходит по трем основным путям: с транспортером двухвалентных катионов 1 (DCT-1/DMT-1/Nramp2), в составе мобилферрин-интегринового комплекса, а также по специальному пути для поглощения гемового железа из пищи.

Регуляция абсорбции Fe происходит на апикальной и базолатеральной мембранах. При этом апикальная мембрана специализирована для поглощения гема и Fe2+ из воды и пищи, а базолатеральная мембрана является медиатором перехода Fe во внутренние эпителиальные клетки для дальнейшего его использования организмом. Железо, которое не экспортируется в плазму, теряется при слущивании внутреннего эпителия.

Реализация первого пути осуществляется по следующему сценарию. На апикальной поверхности энтероцитов происходит связывание Fe3+ из муцина с дуоденальным цитохромом b (Dcytb). Дуоденальный цитохром b является ферриредуктазой, восстанавливает Fe3+ до Fe2+, что делает возможным перенос железа с участием DMT1. Этот транспортер является представителем большого семейства белков, осуществляющих транспорт различных двухвалентных ионов металлов, однако его основной функцией является трансмембранный перенос Fe2+. У человека он кодируется геном SLC11А2.

Было высказано предположение, что эффективность поглощения определяется количеством железа в развивающихся энтероцитах, находящихся в Либеркюновых криптах. Этот процесс регулирует экспрессию DMT1 в зрелых энтероцитах кишечных ворсинок. Экспрессия мРНК DMT1 и белка начинается в криптах ворсинок и увеличивается до достижения высоких уровней в середине ворсинок. Из-за снижения содержания внутриклеточного железа дифференцирующиеся энтероциты, мигрирующие к вершине ворсинок, начинают вырабатывать повышенное количество DMT-1, в результате чего усиливается захват железа.

Уровень экспрессии транспортера DMT1 в энтероцитах крипт зависит от обеспеченности железом организма в целом. Информация поступает в энтероциты с железотрансферриновым комплексом через базолатеральную мембрану путем рецепторопосредованного эндоцитоза. Происходит программирование уровня активности энтероцита в части его способности к поглощению железа. Эта программа сохраняется в течение всего периода жизнедеятельности клетки. Umbreit et al. полагают, что на базолатеральной мембране клетки существуют рецепторы нагруженного железом и свободного от металла трансферрина, которые регулируют вход и выход трансферрина, соответственно.

Этот процесс зависит от белка гемохроматоза HFE. Белок гемохроматоза человека кодируется геном HFE. Ген HFE расположен на коротком плече хромосомы 6, локусе 6р21.3. Белок, кодируемый этим геном, является мембранным белком, который связывается с бета-2 микроглобулином. Считается, что этот белок выполняет функции по контролю всасывания железа, регулируя взаимодействие рецептора трансферрина с трансферрином. В норме HFE экспрессируется в энтероцитах крипт дуоденума, где он расположен преимущественно интрацеллюлярно и ассоциирован с рецептором трансферрина TfR. Этот комплекс регулирует уровень поглощения железа в кишечнике.

Таким образом, мутация HFE-гена нарушает трансферрин-опосредованный захват железа энтероцитами двенадцатиперстной кишки, вследствие чего формируется ложный сигнал о наличии низкого содержания железа в организме, что, со своей стороны, приводит к повышенной выработке железосвязывающего белка DMT-1 в ворсинках энтероцитов и как следствие - к повышенному захвату железа, что приводит к гемохроматозу. Экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что транспорт железа и других двухвалентных ионов металлов посредством DMT1 является рН-зависимым, но точный механизм регулирующего действия рН неизвестен.

Второй путь транспорта железа в кишечнике касается транслокации только Fe3+ и протекает при посредничестве ключевого белка мо-билферрина (mobilferrin), в то время как первый путь транспорта железа специализирован на переносе через мембрану энтероцита Fe2+ и протекает при посредничестве DMT-1. Оба пути абсорбции негемового железа в кишечнике функционируют параллельно.

Причем, второй путь впервые был найден в зрелых энтероцитах, у которых на апикальной поверхности практически нет рецепторов трансферрина. При его реализации мобилферрин (белок массой 56 кДа) на внутренней поверхности клетки связывается с поверхностным гетеро-димерным белком интегрином и интернализуется в клетку путем эндоцитоза в клатриновых везикулах, в которых железо связано в большой комплекс массой 520 кДа, известный как.

В комплекс входят интегрин, мобилферрин, флавинмонооксигеназа, связанные с помощью NADP. Этот комплекс служит ферри-редуктазой и восстанавливает Fe3+ до Fe2+. В состав комплекса входят и другие компоненты, например, ß-2-микроглобулин, функции которых еще до конца не выяснены. Этим путем также поглощаются растворимые хелаты железа, например, цитрат железа. Комплекс железа ассоциируется с клеточной поверхностью интегрином, а затем переносится в цитоплазму мобилферрином.

У железодефицитных животных и DMT-1, и мобилферрин сосредоточены на апикальной поверхности микроворсинок. Значительная часть железотранспортных белков локализуется в бокаловидных клетках и вне клеток в муцине, о чем свидетельствуют результаты иммунофлуоресцентного анализа, электронной микроскопии и выделения муцина центрифугированием в градиенте хлорида цезия. Simovich М. с соавт. предложили новую модель транспорта ионов металлов.

Металлотранспортные белки путем экзоцитоза выходят из внутриклеточных везикул в просвет кишечника, где они взаимодействуют с муцином. Это увеличивает площадь поверхности и позволяет большей части железа, находящегося в содержимом просвета кишки, связаться с белками. Как только металл связывается с экстернализованным белком, он интернализуется в клетку. Этот механизм объясняет многие уникальные свойства железосвязывающих белков, и может быть более общей моделью для объяснения механизма поглощения других питательных веществ.

Третий путь абсорбции железа в энтероцитах обусловлен тем общеизвестным фактом, что в составе обычной пищи примерно 30 % продуктов питания содержат железо в составе гемоглобина и миоглобина, которые имеют не разрушенный в процессе протеолиза гем. Он способен проходить через апикальную мембрану энтероцита. При этом важно подчеркнуть, что участники процесса транспорта гема до сего времени не изучены (кроме НСР1 и гемоксигеназ).

Важным представляется и тот факт, что через базолатеральную мембрану гем не проходит, а подвергается полному распаду в лизосомах энтероцитов. Тем не менее, наличие участвующего в транспорте гема белка (экспортера гема Abcg2), практически во всех типах клеток позволяет постулировать важную роль процесса транспорта гема в поддержании гомеостаза железа в организме. Можно также предположить осуществление этими белками регуляторных функций, учитывая их расположение на апикальной мембране энтероцита и способность к реэкспорту избытка гемового железа в просвет кишки.

В энтероцитах железо связывается и хранится в виде ферритина, который впоследствии либо используется, либо удаляется в результате слущивания эпителиальных клеток. Квота железа, предназначенная для метаболизма в других тканях, переносится через базо-латеральную мембрану энтероцита.

Базолатеральный транспортер - ферропортин FPN 1, ответственный за транслокацию железа из клеток кишечника в кровь через базолатеральную мембрану - локализуется в мембранах зрелых энтероцитов и отсутствует в клетках крипты. Этот транспортер требует присутствия гефестина, церулоплазминподоб-ной ферроксидазы, для окисления железа из Fe2+ в Fe3+. Поступающее в кровь железо практически полностью связывается апотрансферрином для дальнейшего транспорта во все органы и ткани.

Наряду с функцией экспорта железа из энтероцита в кровь базолатеральная мембрана осуществляет важную регуляторную функцию за счет наличия в ней трансферриновых рецепторов, реагирующих с трансферрином плазмы крови. В зависимости от уровня металлизованного трансферрина, трансферриновый рецептор сигнализирует о необходимости усиления или ослабления поглощения железа из просвета кишечника.

Транспорт железа в кишечнике и другие металлы

Наличие развитой системы транспорта железа в проксимальном отделе тонкого кишечника обеспечивает, в известной мере, его защитную роль при нагрузке организма широким спектром эссенциальных и токсичных металлов. Это объясняется использованием многими металлами для поступления в кровь желе эотранспортной системы. Так, например, способность DMT1 к транспорту отличных от железа двухвалентных тяжелых металлов способствует их всасыванию в верхнем отделе тонкой кишки.

Этим путем в организм попадают, в частности, Ni2+ и Со2+. Экспериментально установлено, что для Мn2+ данный путь поступления является основным при непрофессиональном контакте, хотя в последние годы были открыты и другие, независимые от DMTI пути. Кроме того, этот путь может использоваться в качестве вспомогательного при абсорбции Cd2+, Cu2+, Pb2+ и Zn2+. Тем не менее, процесс абсорбции этих металлов может быть эффективным лишь при дефиците железа в клетках, либо при высоком содержании конкурирующего металла в кишечнике. Поглощение железа подавляется на 50% при соотношении концентраций Cu:Fe = 1,4. Ингибирование возрастает до 79,2 и 92,5% при его увеличении до 10 и 100 раз, соответственно. Подобные соотношения имеют место и при свинцовых отравлениях. Однако, при этом имеет место потенцирующий эффект за счет включения двух механизмов дополнительно: ингибирование свинцом всасывания железа и его биодоступности в процессах эритропоэза.

Возможность использования DMT1 для абсорбции Си2+ и РЬ2+ подтверждается повышенным всасыванием этих металлов при гиперэкспрессии DMT1. Вспомогательный характер этого пути подтверждается отсутствием заметного конкурентного ингибирования всасывания железа в присутствии Си2+ и РЬ2+ в относительно низких концентрациях, что показано в экспериментах in vitro, а также достаточно эффективным всасыванием РЬ2+ в других отделах кишечника, например, в подвздошной кишке, где содержание DMT1 значительно ниже, чем в дуоденуме .

Умеренный избыток железа в пище понижает всасывание Cd2+, который на апикальной мембране энтероцита связывается с DMT1. Активация DMT1 дефицитом железа протекает по генетически обусловленному механизму с активацией синтеза мРНК и самого белка, что требует для реализации значительного времени (3-7 суток), связывание же кадмия с DMT1 идет в режиме реального времени, эффект наблюдается через 2-3 часа. Это не исключает наличия других механизмов всасывания кадмия через мембрану энтероцита.

Исследования на людях и животных показали антагонистические взаимоотношения железа и цинка при их всасывании в кишечнике. Цинк снижает индуцированную поглощением железа (Н202)-генерирующую систему глюкозы/глюкозооксидазы, ингибирует активацию железо-регуляторного белка 1 и экспрессию DMT1. Частичная общность транспортных путей при поглощении цинка и железа объясняет конкурентный характер их всасывания, что должно обязательно учитываться при коррекции микроэлементозов медикаментозным путем.

Альтернативный путь транспорта железа посредством мобилферрининтегрина также частично используется в транспорте цинка и кадмия. Цинк и железо конкурируют между собой за связывание с мобилферрином, но в целом их транспорт не является конкурентным. Иммунопреципитаты интегрина, содержащего радиоизотоп Zn, были получены с мо-ноклональными антителами к p-1-интегрину человека. Это позволило предположить, что Fe и Zn могут использовать различные интегрины для пересечения клеточной мембраны.

Поступающие в энтероциты ТМ транспортируются в кровь путем образования комплексов с металлотионеином и другими транспортерами, индуцибельный синтез которых в энтероцитах достигает высоких значений в условиях соответствующей нагрузки.

Помимо алиментарных металлоэнтеропатий, существенное значение для токсикологии железа имеют такие особенности его биологического действия, как способность вызывать оксидативный стресс при действии различных физических и химических инициирующих факторов, что лежит в основе патогенеза широкого круга заболеваний. Их развитие может усугубляться в условиях железодефитных анемий различного генеза, а также наследственным гемохроматозом и вторичными гиперхромными состояниями.

В частности, наследственный гемохроматоз (НН) является аутосомно-рецессивным заболеванием, характеризующимся повышенной кишечной абсорбцией железа из пищи. Без терапевтического вмешательства, перегрузка железом приводит к множественным поражениям органов, таким как цирроз печени, кардиомиопатия, диабет, артрит, гипогонадизм и пигментация кожи. Большинство больных НН являются носителями мутантных генотипов HFE. Кроме того, у них могут отмечаться мутации в генах, которые кодируют белки, участвующие в процессах регуляции гомеостаза железа, такие как гемо-ювелин, гепсидин, рецептор трансферрина 2 (TfR2) и ферропортина (SLC40A1).

Таким образом, накопленный в основном в последние годы значительный объем информации, касающейся одного из ключевых и лимитирующих этапов обмена железа в организме человека и животных и поддержания его гомеостаза, показывает, что система кишечного транспорта железа носит сложный, многокомпонентный и тонко регулируемый характер. Эта система оказывает влияние на осуществление и эффективность выполняемых этим биоэлементом жизненно важных функций.

Доминирующую роль в кишечной абсорбции и транспорте железа играют белки-транспортеры. Представления о их функционировании подверглись существенному пересмотру в связи с открытием ряда вспомогательных и регуляторных белков, которые объединяются с соответствующими транспортерами в функциональные комплексы. Они обеспечивают целенаправленную трансформацию транспортных форм железа с минимизацией риска токсического действия, а также осуществляют управление гомеостазом железа, обеспечивая его биодоступность для метаболических и физиологических процессов.

Анализ механизмов действия систем транспорта железа в энтероцитах показал наличие их существенных особенностей, а также вскрыл наличие ряда недостаточно изученных аспектов проблемы транспорта, которые касаются ее физиологического и токсикологического компонентов.

Все это выдвигает задачу проведения дальнейших исследований по следующим основным направлениям:

  1. Установление роли и взамосвязи транспортных белков и основных путей абсорбции и дальнейшей транслокации железа из кишечника.
  2. Изучение роли комплексов металла с муцином, механизмов абсорбции на люминальной мембране кишечника и их значимости в процессах абсорбции железа и других металлов.
  3. Остается недостаточно изученным воздействие железа и других металлов на ферментный комплекс желудка и кишечника во взаимосвязи с абсорбцией и усвоением эссенциальных микроэлементов, а также обратной взаимосвязи с пищеварительной функцией секреторного и энзиматического аппарата ЖКТ.
  4. Отсутствует дифференциация путей транспорта железа с участием DMT1 и мобилферрина, а абсорбцию гема в кишечнике можно считать практически неизученной.

Л.М. Шафран, Е.Г. Пыхтеева, Е.С Шитко
Украинский НИИ медицины транспорта, г. Одесса

Имя: *
Е-mail: *
Отзыв: *
Код защиты: * Сменить код
* - поля, обязательные для заполнения
Статьи
Медицинские праздники
Всемирный день психического здоровья
Всемирный день психического здоровья...
Всемирная федерация психического здоровья инициировала создание Дня пс...
Мужские болезни
Коррекция преждевременной эякуляции, современные м
Коррекция преждевременной эякуляции, современные м...
Проблема здоровья человека - это многофакторный и многоуровневый психо...
Популярно-информационные статьи
Зачатые после инцеста
Зачатые после инцеста...
Инцестное изнасилование - ужасное преступление. Обидчики должны быть н...
Новые медицинские учреждения
  • Медичний центр  сучасних технологій «ВАШЕ ЗДОРОВ’Я», ПП
  • Интернет-магазин
  • SKYDENT
  • «Аксимед» — Клиника современной неврологии
  • Студия красоты и развития
  • Алтес - Сумы
  • Мед Люкс Детокс
  • DietCenter
  • Лико-Мед