Спасибо, ваше сообщение принято.

Наши менеджеры обработают его
и свяжутся с Вами максимально быстро.

Корзина пуста

Морфологическая диагностика начальных раков эндоцервикса
05.06.2013

Морфологическая диагностика начальных раков эндоцервикса

Диагностика некоторых патологических процессов шейки матки вызывает трудности даже у опытных патологов. В первую очередь это касается дифференциальной диагностики предраковых состояний, внутриэпителиального рака (карциномы in situ) и микроинвазивной карциномы. Предраковые изменения ЭКЗО-цервикса, к которым прежде всего относят цервикальную интраэпителиальную неоплазию (СІN), которая достаточно хорошо изучена: существует множество публикаций и монографий по этиологии, патогенезе, морфологических критериях дифференциальной диагностики различных ступеней тяжести СІN с реактивными процессами. Гораздо больше вопросов вызывает диагностика предопухолевых состояний и начальных раков эндоцервикса. Поскольку эндоцервикс покрыт железистым эпителием, то наиболее частой злокачественной опухолью является аденокарцинома различной степени дифференцировки. В отличие от экзоцервикса, где спектр последовательных изменений от нормального эпителия к инвазивному плоскоклеточному раке достаточно широкий и хорошо определен (цервикальной интраэпителиальной неоплазией легкой, умеренной, тяжелой степени - карцинома in situ - инвазивный плоскоклеточный рак), для аденокарцином эндоцервикса эта последовательность изменений значительно короче.

Аденокарцинома in situ

На сегодня известно, что аденокарцинома in situ (ALS) является предраковым состоянием для большинства аденокарцином эндоцервикса. Существует несколько условий, на которых базируется данный вывод: похожая цитоморфологическая характеристика ALS и инвазивной карциномы; частая локализация на одном участке; примерно одинаковая частота ассоциации с папиломавирусами высокого риска (16 и 18 тип) карциномы in situ эндоцервикса встречаются в среднем на 10 лет раньше, чем инвазивные аденокарциномы (по данным разных авторов, средний возраст составляет 35-40 лет) в литературе описаны отдельные случаи прогрессирования от ALS к инвазивного рака.

Аденокарцинома in situ в подавляющем большинстве случаев возникает в зоне трансформации на грани многослойного плоского эпителия экзоцервикс и цилиндрического эпителия эндоцервикса. Примерно в 10-15% встречается мультифокальный рост. В 30-70% также обнаруживается CIN разной степени.В подавляющем большинстве случаев женщины не высказывают никаких специфических жалоб, поэтому ALS чаще является случайной находкой при исследовании биоптатов или материала конизаций шейки матки по поводу плоскоклеточных интраэпителиальных поражений. Иногда атипичные железистые клетки выявляются при исследовании мазков по Папаниколау, но, к сожалению, этот метод является менее чувствительным для выявления как аденокарциномы in situ, так и инвазивной аденокарциномы эндоцервикса по сравнению с плоскоклеточными поражениями. Учитывая тот факт, что аденокарцинома in situ эндоцервикса встречается преимущественно у женщин репродуктивного возраста, то наиболее рекомендуемым методом лечения является эксцизия пораженного участка. Но следует учитывать, что даже широкая конизация с чистыми краями не гарантирует отсутствие рецидива интраэпителиальной или инвазивной карциномы. Поэтому, среди клиницистов есть много сторонников гистерэктомии, как метода выбора при ALS. Следовательно, при диагностике патологии эндоцервикса на морфолога ложится большая ответственность. С одной стороны гипердиагностика может лишить женщину возможности иметь детей, с другой стороны, гиподиагностики еще более опасной, поскольку, по законам опухолевой прогрессии, карцинома in situ рано или поздно трансформируется в инвазивный рак, и тогда методы и прогноз будут совсем другими.

Морфологически при аденокарциноме эндоцервикса in situ могут наблюдаться нарушения как гисто-, так и цитоархитектоники. Изменения гистоархитектоники, как правило, незначительно выражены и представлены папиллярными структурами на поверхности эндоцервикса, крибрознымы и папиллярными структурами в криптах. Чаще в участках ALS наблюдается более плотное расположение желез, выстланных гиперхромными эпителиальными клетками, заметно уже при обзорном увеличении. Патологические изменения клеток поверхностного эпителия и эпителия цервикальных желез являются решающими в дифференциальной диагностике и представлены скоплением и выраженной гиперхромностью ядер, потерей полярности, увеличением ядерно-цитоплазматического соотношения, глибчастым расположением хроматина с незаметными ядрышками, появлением митозов и апоптотических телец.Несмотря на большое количество морфологических признаков ALS, диагностика и интерпретация полученных данных зачастую осложнены. Некоторые из этих морфологических критериев имеют большое диагностическое значение, другие - меньше, но при морфологической оценке изменений их обязательно оценивают в совокупности.

Кроме того, существует достаточно большая группа опухолевых и неопухолевых процессов, имитирующих аденокарциному in situ эндоцервикса, поэтому установить правильный диагноз, используя обычные морфологические методы, бывает очень трудно, а иногда и невозможно. К патологических процессам, которые по данным литературы, зачастую нуждаются в дифференциальной диагностике с интраэпителиальной карциномой эндоцервикса, относятся реактивные изменения эпителия при эндоцервиците, трубная метаплазия, эндометриоз эндоцервикса, феномен Ариас-Стеллы; микрогландулярная гиперплазия и вторичная атипия желез, обусловленная действием инфекционных агентов, радиации, лекарств и гормонов.

В лабораториях чаще встречаются с реактивными изменениями эпителия при эндоцервиците и трубной метаплазии.

Реактивные изменения эндоцервикса

При выраженной воспалительной инфильтрации эндоцервикса, особенно при обострении процесса с появлением интраэпителиальных нейтрофилов, можно наблюдать полиморфизм эпителиоцитов с наличием клеток с большими гиперхромными ядрами. В отличие от ALS, такие клетки расположены в участках с наиболее выраженным воспалением одиночно или небольшими группами среди нормальных клеток. Несмотря на увеличенные ядра, ядерно-цитоплазматического соотношение остается нормальным, количество митозов невелико и, как правило, нет апоптозных телец.

Трубная метаплазия

При трубной метаплазии наблюдается замещение цилиндрического слизопродуцированого эпителия эндоцервикса на эпителий трубного типа. По данным разных авторов, такие изменения эпителия наблюдаются в 30-100% шеек матки, удаленных по различным причинам. При трубной метаплазии складывается представление скученности ядер, наблюдается их увеличение, гиперхромность и  нарушения полярности, вызывает подозрение на ALS. Однако, в отличие от аденокарциномы in situ, такие изменения чаще встречаются в верхней порции цервикального канала, следовательно мы их увидим скорее в материале с соскоба цервикального канала, чем в биоптате шейки матки. При трубной метаплазии эпителий представлен различными типами клеток, в том числе и реснитчатыми, хорошо заметными в препаратах хорошего качества. В отличие от ALS, хроматин в ядрах расположенный более равномерно, нет митозов и апоптозных телец.

Эндометриоз

При эндометриозе эпителий желез часто бывает очень похожим на эпителий при ALS. Особые трудности возникают при наличии эпителия пролиферативного типа: возможно многорядного расположения ядер, выглядит как нарушена полярность, формирование ядрышек, наличие митозов. Дифференциальная диагностика значительно облегчается наличием вокруг желез цитогенной стромы эндометрия или присутствием сидерофагов, но, к сожалению, такое бывает нечасто. Поэтому, по нашему мнению, наиболее полезными морфологическими дифференциальными признаками являются характерное расположение митозов в апикальном отделе клеток при ALS и наличие апоптозных телец, при эндометриозе встречается редко и в небольшом количестве.

Феномен Ариас-Стеллы

Встречается почти исключительно при беременности и в эндоцервиксе бывает редко. При этом, оказываются несколько расширены просветы желез, покрытых эпителием с увеличенными гиперхромными ядрами и светлой цитоплазмой. Конечно, в данном случае, клинические данные о беременности имеют первоочередное значение для дифференциального диагноза. Морфологическим признаком, свидетельствующим против ALS, является низкий ядерно-цитоплазматический индекс, дегенеративный характер хроматина, света вакуолизированные цитоплазмы и отсутствие митозов.

Микрогландулярная гиперплазия эндоцервикса

Заболевание нередко вызывает дифференциально-диагностические трудности как с аденокарциномой in situ, так и с инвазивным раком. Анамнестические данные, наиболее часто сопровождают микрогландулярную гиперплазию: молодой возраст пациенток (в среднем 30 лет), отсутствие симптомов или незначительные вагинальные выделения, гормональная индукция (употребление оральных контрацептивов примерно в 67% случаев), беременность (7% случаев). Морфологически микрогландулярная гиперплазия характеризуется резким увеличением количества желез, расположенных очень плотно в виде мелких тубулярных структур.

Нередко выявляются полипообразные образования. Очевидным морфологическим признаком, отличающим эту патологию от ALS, является выраженное нарушение гистоархитектоники при незначительной цитологической атипии. Как правило, нет выраженного увеличения и гиперхромии ядер, митозы не обнаруживаются, очень часто можно заметить субнуклеарние вакуоли.

ЦМВ-инфекция

Вторичная атипия желез, которую чаще нам приходилось видеть, была обусловлена ​​цитомегаловирусной инфекцией. При этом, изменения происходили как в многослойном плоском эпителии экзоцервикса, так и в цилиндрическом эпителии эндоцервикса. При цитомегаловирусной инфекции в эпителии цервикальных желез появляются клетки, содержащие огромные гиперхромные ядра, похожие на опухолевые. В отличие от АLS, такие ядра содержат базофильные включения, напоминающие «глаза совы». Такие включения можно увидеть также в эндотелиоцитах и ​​в клетках стромы. Кроме того, при цитомегаловирусной инфекции указанные клетки располагаются среди нормальных клеток в различных участках поверхностного епителия и  цервикальных желез, а при ALS изменения охватывают сплошной пласт эпителия определенной протяженности, причем достаточно характерна резкая граница между нормальным и опухолевым эпителием.

Ионизирующее облучение

Ионизирующее облучение может вызвать значительную ядерную атипии в эпителии эндоцервикса, похожую на опухолевую, но существуют определенные морфологические признаки, позволяющие в большинстве случаев исключить опухолевый характер процесса. Важнейшим критерием является отсутствие митозов, дополнительными признаками являются частая вакуолизация ядер и цитоплазмы пораженных клеток, полное отсутствие нарушения гистоархитектоники (клетки эпителия расположены в один слой, полярность сохранена), гиалиноз подчиненной стромы и реактивные изменения фибробластов.

Оральная гормональная контрацепция

При употреблении оральных контрацептивов терапии тамоксифеном в ендоцервиксе могут проявляться большие клетки с увеличенными гиперхромными ядрами, окруженными обильной светлой пенной или эозинофильной цитоплазмой. Иногда такие изменения называют атипичной оксифильной метаплазией. В отличие от ALS, ядерно-цитоплазматического отношение остается нормальным, нет скученности ядер, отсутствуют митозы и признаки апоптоза. Конечно, в случаях вторичной атипии желез анамнестические данные значительно облегчают установление диагноза.

Таким образом, уже при обычном гистологическом исследовании эндоцервикса можно обнаружить морфологические признаки, позволяющие установить диагноз аденокарциномы in situ. Важнейшими, на наш взгляд, являются:

  • резкая граница между измененным эпителием и нормальным;
  • заметное увеличение ядерно-цитоплазматического отношения;
  • появление митотических фигур, особенно в апикальном отделе эпителиоцитов;
  • большое количество апоптотических телец.

Косвенным признаком, помогающим в дифференциальной диагностике, является частое сочетание ALS с CLN высокой градации. При ограниченном количестве диагностического материала и недостаточности характерных морфологических признаков использования дополнительных методик, в частности иммуно-гистохимического исследования, значительно облегчает диагностику.

Иммуногисгохимические маркеры

Иммуногистохимическими маркерами, который часто используется при дифференциальной диагностике ALS с другими патологическими процессами, является канцероэмбриональный антиген (CEA), маркер пролиферации Ki67 и р16. При ендоцервикальной карциноме in situ наблюдается диффузная экспрессия Ки 67, при реактивных процессах, эндометриозе и трубной метаплазии положительная реакция наблюдается в отдельных клетках или мелких группах клеток. Клетки ALS более чем в 80% случаев дают диффузную положительную цитоплазматическую реакцию на ранцероэмбрионального антигена, в то время как в реактивном эпителии и при метаплазии окраски является слабым и проявляется только в наиболее поверхностных отделах.

Для эндоцервикальной карциномы in situ характерна сильная диффузная ядерная и цитоплазматическая реакция на р16, при трубной метаплазии, реактивных процессах и эндометриозе реакция или отрицательная, или фокальная и слабая. Кроме прямого назначения, иммуногистохимическая окраска также помогает лучше увидеть резкий переход между нормальным эпителием и неопластическим. В литературе имеются данные об использовании для дифференциальной диагностики маркера BCL2, при этом наблюдается положительная реакция клеток в участках трубной метаплазии и эндометриоза и отрицательная в ALS, но в лаборатории для таких целей этот маркер не используется.

Очень близкой к эндоцервикальной аденокарциномы патологией является эндоцервикальная железистая дисплазия, что, по определению ВОЗ 2003 года, представляет собой железистое образования со скоплением ядер и во ядерной атипией, напоминающий но не отвечает всем критериям ALS. Некоторые исследователи пытались разделить железистую дисплазию на поражение легкой и тяжелой степени, но оказалось, что дисплазия тяжелой степени очень сильно напоминает аденокарциному in situ, а дисплазия легкой степени соответствует трубной метаплазии. Поэтому четкие морфологические критерии как для установления этого диагноза, так и для классификации его на подгруппы, отсутствуют. Поэтому большинство авторов не используют термин «железистая дисплазия».

Инвазивная карцинома

Следующим этапом опухолевой прогрессии при аденокарциноме эндоцервикса является ранняя инвазивная (микроинвазивная) карцинома, которая характеризуется прорастанием за базальную мембрану не глубже чем на 3 мм. (некоторые авторы предпочитают 5 мм.), имеет протяженность менее 7 мм. при отсутствии инвазии в лимфатические капилляры. В отличие от плоскоклеточного рака, определить микроинвазию при аденокарциноме гораздо труднее. Наиболее характерными морфологическими признаками инвазии, являются: нерегулярное расположение желез, наличие единичных желез, покрытых атипичным эпителием, между нормальными цервикальными криптами, и десмопластична реакция стромы. Иммуногистохимическое исследование с привлечением маркеров кровоносних и лимфатических сосудов CD31 и CD34 облегчает диагностику сосудистой инвазии, а использование общих цитокератинов позволяет лучше выявлять эпителиальные клетки среди плотного воспалительного инфильтрата и отличать их от макрофагов.

Диагностика продвинутых инвазивных карцином эндоцервикса обычно вызывает меньше трудностей. Нозологии, неоднозначно воспринимается как патологами, так и клиницистами, злокачественная аденома (adenoma malignum) или аденокарцинома с минимальными изменениями. Это высокодифференцированная муцинозная аденокарцинома, при которой большинство эпителиальных клеток почти не отличается от нормальных (ВОЗ, 2003).

По данным литературы злокачественная аденома составляет 1-3% цервикальных аденокарцином. Поражаются женщины разных возрастов. Среди клинических проявлений преобладают выделения преимущественно муцинозный характер и вагинальные кровотечения. При осмотре шейка обычно не изменена, иногда может быть увеличена и уплотнена. В 10-15% случаев злокачественная аденома возникает у больных синдромом Peutz-Jeghers. Более половины случаев связаны с мутацией гена STK11. В 50% случаев одновременно оказываются муцинозные опухоли яичника. Пациенты со злокачественной аденомой обычно выявляются на более поздних стадиях, чем с аденокарциномами обычного типа и имеют худший прогноз, средний процент выживаемости для всех стадий составляет 28%, для 1 стадии - 50%. Морфологически аденокарцинома с минимальными изменениями характеризуется неравномерным расположением крупных желез неправильной формы, некоторые из них в виде пальцевидных инвагинат, которые глубоко проникают во внешнюю треть цервикальной стенки.

Неопухолевые патологические процессы

Существует определенное количество неопухолевых патологических процессов, требующих дифференциальной диагностики со злокачественной аденомой: туннельные кластеры, глубокие наботые кисты, гиперплазия мезонефральных остатков микрогландулярной гиперплазии, эндоцервикальная гиперплазия любого типа, и аденомиомы. Наиболее весомыми морфологическими критериями для установления диагноза аденокарциномы с минимальными изменениями считают глубокую инвазию, наличие среди нормальных эпителиоцитов клеток с признаками атипизм (увеличенные ядра, появление ядрышек), наличие митотических фигур и инвазию в сосуды. Иммуногистохимическая злокачественная аденома характеризуется сильной диффузной реакцией на СЕА, что можно использовать как дополнительный признак, однако иногда окраска может быть фокальная, что ограничивает его дифференциально-диагностическое значение.

Редко используют для дифференциальной диагностики р16, поскольку подавляющее большинство случаев не ассоциированные с вирусом папилломы человека. Известно, что железы в аденокарциноме с минимальными изменениями секретируют преимущественно нейтральный муцин, подобный желудочного, в то время, как нормальный и реактивный цервикальный эпителий секретирует в равном количестве и нейтральный, и кислый муцин, также можно использовать в дифференциальной  диагностике.

Таким образом, диагностика начальных стадий злокачественных эпителиальных опухолей эндоцервикса является сложным заданием и требует комплексного подхода с привлечением общеногистологического и иммуногистохимического методов, требует определенного опыта и уровня осведомленности патолога, а также активного сотрудничества между клиницистами и морфологами .

Имя: *
Е-mail: *
Отзыв: *
Код защиты: * Сменить код
* - поля, обязательные для заполнения
Статьи
Популярно-информационные статьи
Фракционное лазерное омоложение - Fractional CO2 L
Фракционное лазерное омоложение - Fractional CO2 L...
Фракциональное омоложение - это новейшая технология, которая успешно и...
Популярно-информационные статьи
Как распознать алкогольную интоксикацию?
Как распознать алкогольную интоксикацию?...
С алкогольным отравлением не следует шутить. Узнайте, как определить о...
Стоматология
Композитные пломбировочные материалы. Классификаци
Композитные пломбировочные материалы. Классификаци...
На смену цементным пломбам и амальгамам в стоматологию пришли композит...
Новые медицинские учреждения
  • Интернет-магазин
  • SKYDENT
  • «Аксимед» — Клиника современной неврологии
  • Студия красоты и развития
  • Алтес - Сумы
  • Мед Люкс Детокс
  • DietCenter
  • Лико-Мед
  • Сучасна стоматологія Денітка- Луцьк