Спасибо, ваше сообщение принято.

Наши менеджеры обработают его
и свяжутся с Вами максимально быстро.

Корзина пуста

Сравнительный анализ международных требований производства и контроля качества препаратов альбумина
28.05.2013

Сравнительный анализ международных требований производства и контроля качества препаратов альбумина

Препараты человеческого сывороточного альбумина занимают ведущие позиции среди препаратов крови, которые назначаются клиницистами в больших объемах, поэтому требования, предъявляемые к ним, требуют особого внимания. Сопоставление требований, предъявляемые при производстве и контроле качества к препаратам альбумина может быть полезным для специалистов при приведении в соответствие отечественной нормативной документации по производству альбумина к международным нормам.

Использованы материалы следующих Нормативных документов: Закон Украины «О донорстве крови и ее компонентов», руководство по качеству производства альбумина (Украина), федеральный регистр США, Американская, Европейская, Британская фармакопеи, Протокол к Европейскому соглашению по обмену лекарственными препаратами человеческого происхождения, Минимальные требования к биологическим продуктам Национального института инфекционных болезней Японии, требования Экспертного комитета ВОЗ по биологической стандартизации. Согласно требованиям, изложенным в монографии Европейской фармакопеи, сертификат качества на препарат альбумина, в зависимости от формы разрешения на реализацию, должен включать: общую характеристику продукта (внешний вид, объем наполнения, подлинность происхождения, рН, содержание общего белка, фракционный состав, молекулярные параметры; показатели, влияющие на безопасность применения (стерильность, пирогеннисть, содержание эндотоксинов, прекаликреиновий активатор и так далее); другие требования (цветность/содержание гем пигментов, стабильность, осмолярность, содержание калия, натрия, алюминия, стабилизаторов).

Согласно требованиям Экспертного комитета ВОЗ по биологической стандартизации, контроль термостабильности растворов альбумина рекомендуется взять на усмотрение национальных контрольных органов для установления срока годности готовых препаратов. На качество растворов альбумина при хранении влияют качество плазмы, совершенство фракционирования, степень очистки, количество повторных осаждений и прогревания. Известно, что альбумин полученный из выдержанной жидкой или сухой плазмы, менее стабилен, чем аналогичный, который получен из свежезамороженной плазмы. Повторные процедуры стадий осаждения и подогрева также могут снижать стабильность растворов альбумина.

Согласно международным нормативным документам, требования, предъявляемые к качеству препаратов альбумина, могут отличаться как по нормативным показателям, так и по критериям значений последних.

Согласно большинства международных нормативных документов, тест на термостабильность проводится общепринятым субъективным методом - визуальной оценкой изменений, однако наиболее жесткие требования изложены в протоколе Европейского соглашения по обмену терапевтическими препаратами человеческого происхождения, обуславливающих применение как визуального контроля до и после прогрева при температуре 57 °С и после встряхивания в течение 6 часов, так и объективный количественный контроль - изменения вязкости, мутности, молекулярно-массового распределения, электрофоретической однородности. В настоящее время некоторые производители препаратов альбумина перешли на объективный внутренний контроль мутности до и после стадии пастеризации, что гарантирует качество проведения фильтрации и прогнозирует стабильность препарата. При этом устанавливают количественные границы мутности в Нефелометрических единицах мутности для разрешения на выпуск каждого контейнера.

Внедрение в Российской Федерации (РФ) объективного метода показателя мутности позволяет контролировать качество как стадии фильтрации, так и пастеризации, а также прогнозировать стабильность препарата в течение всего срока годности. Внедрение указанных требований будет осуществляться поэтапно - сначала путем контроля прозрачности путем измерений на обычных спектрофотометрах, а в дальнейшем - переход на измерения в нефелометр.

Одним из важных моментов качества препаратов альбумина являются требования, предъявляемые к технологическому процессу его производства. Согласно требованиям международных документов, критическими моментами производства препаратов альбумина являются: длительность периода выдерживания альбумина после разлива до пастеризации (некоторые страны позволяют более 24 часов, Отдельные строго ограничивают время - не более 24 часов); продолжительность стадии пастеризации от 10 до 11 часов, не менее 10 часов или не более 11 часов; неоднозначный качественный и количественный состав стабилизаторов, которые прилагаются (каприлат или каприлат в сочетании с ацетилентриптофаном). От режима пастеризации и выбранных стабилизаторов напрямую зависят вирусологическая безопасность и качество готового продукта, поэтому указанные параметры требуют нормативного регулирования и стандартизации. Единственным международным нормативным документом, в котором приводятся качественные значения содержания стабилизаторов - каприлат натрия и ацетон тилентриптофана натрия, является Федеральный регистр США. Согласно данному документу, каприлат является более эффективным стабилизатором по сравнению с ацетилентриптофаном, которые в настоящее время применяются как стабилизаторы при производстве альбумина. Исследования показали, что 0,08 ммоль каприлата натрия на 1 грамм белка дают больший стабилизирующий эффект при пастеризации, чем аналогичное количество ацетилентриптофана натрия вместе с 0,08 ммоль каприлат натрия на 1 грамм белка, что наталкивает на необходимость добавления ацетилентриптофана натрия после стадии пастеризации. Доказано, что при указанном количестве каприлата натрия гарантируется устойчивая стабильность альбумина и более высокая температура его денатурации, превышающей 60 °С (режим пастеризации), дальнейшее же увеличение количества стабилизатора при пастеризации не влияет на повышение стабильности альбумина. Известно, что каприлат натрия вызывает стабилизирующее действие на альбумин при пастеризации, то есть обеспечивает его термостабильность, в то время как ацетилентриптофан натрия обеспечивает устойчивость к окислению, а значит и длительное хранение альбумина. Повышение содержания каприлата натрия в препаратах альбумина может сопровождаться значительным усилением его биологических эффектов, среди которых гипогликемия, гипервентиляция легких, наркотическое действие, повышенная потребность в кислороде, снижение клиренса длинноцепочечных жирных кислот в печени, вазодилатация, повышение мышечной сократимости, изменения эндотелия и проницательности мембран, включая альтерацию гематоенцефалческого барьера, подавление реактивности тромбоцитов, повышенное выделение инсулина и ферментов, изменения углеводного обмена, повышение катаболизма мышечных белков, снижение ассоциации аминокислот, изменения аминокислотного метаболизма, уменьшение образования аммиака и его метаболизма, угнетение синтеза ДНК и РНК. Учитывая вышеизложенное с точки зрения возможной токсичности каприлата натрия, Food and Drug Administration (FDA) считает обязательным отнесение показателя его содержания к параметрам безопасности растворов альбумина.

Известно, что на стабильность альбумина при проведении стадии пастеризации влияют многочисленные факторы, поэтому важным моментом является подбор условий проведения данного процесса, в частности, значение рН и содержания хлоридов, так как при оптимальных показателях можно достичь усиления стабилизирующего эффекта, сохранения нативности и предотвращения агрегации. К настоящему времени лучшие условия проведения стадии пастеризации (рН, ионная сила) в нормативных документах не регламентируются.

Сейчас, как альтернативу стабилизаторам, применяемым при приготовлении альбумина, предлагают сахар, аминокислоты, сахароспирты. Для унификации требований, которые выдвигают к качеству препаратов альбумина на сегодня, важным моментом является гармонизация методов анализа в соответствии с международными требованиями.

В РФ, как и в Украине, контроль препаратов альбумина осуществляется большинством параметров в соответствии с требованиями Европейской Фармакопеи.

В Украине и РФ требования к производству препаратов альбумина является почти аналогичными тем, которые регламентируются Европейской фармакопеей. Для препаратов альбумина, которые производят в РФ, в отличие от требований Европейской фармакопеи, не регламентируется содержание алюминия, прекаликреинового активатора. Кроме указанного имеется несоответствие по ряду рекомендованных методик определения. Сейчас проблема относительно содержания алюминия и прекаликреинового активатора стоит не так остро, поскольку все большее распространение получают дополнительные способы очистки альбумина, включающих стадию глубинной фильтрации, например, фильтрацию через угольные фильтры, которые помимо прочего, способствуют изъятию прекаликреинового активатора. Для оптимизации содержания алюминия необходимо применять воду для инъекций на всех стадиях технологического процесса, включая ультрафильтрацию, подготовку оборудования, конечных контейнеров и упаковки материалов. Согласно Европейской фармакопее, воду для инъекций нужно готовить исключительно дистилляцией, без применения обратного осмоса. Разливку альбумина необходимо осуществлять в контейнеры, изготовленные из боросиликатного стекла с высокой гидролитической устойчивостью, относящиеся к типу стеклянных контейнеров, которые не выделяют алюминий при хранении препарата.

При определении содержания гем пигментов (цветности) имеют место расхождения в подготовке образца для анализа. Согласно Фармакопейной статьи предприятия (ФСП) РФ разведения белка до 1 % проводят дистиллированной водой, что может привносить наличие некоторой мутности, которая помешает достоверному определению цветности. Согласно Европейской фармакопее, разведения белка осуществляется физиологическим раствором. В Европейской фармакопеи заложены и более жесткие тест-дозы для контроля пирогенности,  которые применяются в более концентрированных растворах альбумина - 5 мл./ кг., против 3 мл./кг. в ФСП РФ.

Согласно требованиям нормативно-технической документации Японии на альбумин, электрофоретическому анализу подлежат растворы белка с концентрацией 5 %, а по Европейской фармакопеи – 2 %. По данным исследований, более высокая концентрация белка – 10 %, не может быть применена для зонального электрофореза из-за не воспроизводимости результатов анализа, в результате перенагрузки белком. Учитывая отмеченное, вместо анализа неразведенных проб препарата (5 %, 10 %, 20 %), целесообразно приводить исследуемые образцы в одной из самых удобных концентраций белка от 2 до 5 %. Соблюдение данного условия может обеспечивать и унификацию отечественного метода определения электрофоретического состава альбумина независимо от концентрации белка в конечных лекарственных формах.

Отличительными есть критерии относительно методик определения каприлата натрия в готовом препарате альбумина. В Европейской фармакопеи на альбумин методики определения количественного содержания стабилизаторов в конечном препарате альбумина не указываются, как нет их и в других нормативных зарубежных документах. В Европейской фармакопеи на каприлат натрия указывается метод газовой хроматографии, правда, без уточнения приемлемости применения метода для определения каприлата натрия в белковых препаратах, что побуждает к отдельному рассмотрению данного вопроса.

Важным моментом является проблема количественного содержания стабилизаторов в конечном препарате альбумина. В документе FDA, указано количество милимолей каприлата натрия на 1 грамм белка, в ФСП РФ - количество граммов на 1 литр раствора альбумина.

Как дополнительный показатель качества препаратов альбумины клиницисты многих стран предлагают ввести в нормативную документацию количественную оценку функциональной активности - емкость связывания (связывающая способность/сорбционная емкость). Известно, что связывающая способность коммерческого альбумина существенно ниже, чем аналогичный показатель естественного (настоящего) альбумина. На связующую способность влияют различные лиганды, липиды, жирные кислоты, стабилизаторы, которые применяют при пастеризации альбумина. Связываясь с альбумином, они занимают важные транспортные сайты, в связи с чем связывающая способность альбумина существенно уменьшается. Отсюда следует, что пациенты, получающие препараты альбумина на фоне другого лечения, подвержены влиянию больших концентраций свободного активного вещества, что естественно, определяет значительный риск превышения фармакологического и побочного эффектов для пациентов. Вопрос по применению альбумина как дезинтоксикационного средства остается дискуссионным из-за загруженности центров его связывания и низкой транспортной емкости. Связующая способность препаратов альбумина должна не только контролироваться, но и храниться и/или повышаться на стадиях технологического процесса производства альбумина. Одним из путей достижения высокой емкости альбумина является контроль содержания липидов и жирных кислот, которые влияют не только на связующую способность и транспортную функцию, но и на стабильность препаратов альбумина при хранении.

Имя: *
Е-mail: *
Отзыв: *
Код защиты: * Сменить код
* - поля, обязательные для заполнения
Статьи
Стоматология
Развитие кариеса зубов
Развитие кариеса зубов...
Довольно хорошо установлено, что возникновение кариеса зубов является ...
Стоматология
Механизм трансформации жевательного давления в пар
Механизм трансформации жевательного давления в пар...
Миллионы лет зубы и околузубные структуры приспосабливались к усиленно...
Профессиональные публикации врачей
Черноголовки обыкновенные - ценное лекарственное р
Черноголовки обыкновенные - ценное лекарственное р...
В переводе с латинского языка prunella - «уголек, что горит». Такое на...
Новые медицинские учреждения
  • Интернет-магазин
  • SKYDENT
  • «Аксимед» — Клиника современной неврологии
  • Студия красоты и развития
  • Алтес - Сумы
  • Мед Люкс Детокс
  • DietCenter
  • Лико-Мед
  • Сучасна стоматологія Денітка- Луцьк